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   发布时间2016/4/1 星期五

赵建中 左晓春 王涛

       痴呆是一类很特殊的疾病,虽然随着研究进展和知识积累,对它的认识越来越深入,但在诊断和治疗方面仍然存在着巨大的困难,备受药物研发领域关注。单从疾病诊断,迄今为止临床诊断仍然是诊断手段的核心,尤其是对于阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseaseAD),繁复的排除诊断在临床试验中不可或缺。1984年,美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)制定并发布了用于诊断阿尔茨海默病的诊断标准,称为NINCDS-ADRDA诊断标准,以其高敏感性和高特异性被广泛应用于临床试验领域,但应用至今已经27年,而阿尔茨海默病的研究已有大量进展,临床有更新的需求。20114月,美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病学会(NIA-AA)发表了对1984NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版。新版诊断标准在保留1984版标准中很可能AD诊断的基本框架基础上,提出在很可能AD和可能AD的诊断中应结合生物标记物的证据用于研究。对AD诊断的概念还进行了外延,提出了临床前期AD诊断标准和阿尔茨海默病所致轻度认知功能障碍的诊断标准。使我们对AD从无症状的临床前阶段到重度AD阶段的整个发展进程有了一个全景的认识,对AD的临床试验也提供了新的空间。新诊断标准以三篇文章的形式分别对临床前期AD诊断标准、AD所致轻度认知功能障碍的诊断标准和阿尔茨海默型痴呆的诊断标准发表。在这里,也分别予以介绍。

1.引言
      1983年秋季,由美国国家神经疾病与卒中研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病及相关疾病学会(ADRDA)召集了一个小组共同制定并描述了阿尔茨海默病(AD)的临床诊断标准。小组阐述了病史、临床检查、神经心理学测试以及实验室评价等问题,并撰写报告发表于19847月。此报告中的标准,即通常所称NINCDS-ADRDA标准,相当成功,迄今已使用25年。这些标准能够可靠地诊断很可能AD,在十余项临床病理学研究中灵敏度达81%,特异度达70%。这些标准已广泛用于临床试验和临床研究。然而,经27年使用之后,这些标准有待更新。因此国家老龄化研究所和阿尔茨海默病学会要求工作组承担修改1984版阿尔茨海默病(AD)诊断标准的任务。AD病理生理发展的临床前期和轻度认知功能损害期(MCI)的临床特点在配套文件中也进行了描述。
      当前对AD临床表现及生物学的认识有了长足的进步。需要对最初标准中的以下方面进行修订:
      1AD的组织病理学(或替代指标)可见于各种临床情况(包括认知正常、出现MCI以及出现痴呆者)。因此,在本文中,使用AD病理生理过程一词涵盖从出现神经病理学底物至诊断AD神经病理学死亡之前的生物学变化,。AD痴呆系指由AD病理生理过程所导致的临床综合征。
      2)在过去数十年中没有充分认识到缺乏在类似年龄人群中区分AD和其它痴呆的知识。例如,现已对路易体痴呆、血管性痴呆、行为变异型额颞叶痴呆以及原发性进行性失语症的特点有了深入的了解。
      3)在决策时没有包括脑部核磁共振成像、正电子发射断层成像(PET)以及脑脊液(CSF)分析的结果(即后面所指生物标记物)。运用生物标记物诊断ADMCI尚需结合更为全面的方法。
      4)一般认为所有AD患者的原发性认知缺陷都表现为记忆损害。但是经验显示AD的病生理过程中也有一些非记忆损伤表现,其中最为常见的是后部皮质萎缩综合征和非流畅性原发性进行性失语。
      5)缺少关于AD遗传学的信息。有3个基因变异-淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2-导致早期起病的常染色体线性遗传AD
      6)提出AD痴呆诊断的年龄界值。通过过去数十年的工作发现年龄<40岁的AD痴呆虽然很少见,但从病生理学上与老年患者没有区别。年龄>90岁的AD痴呆与较年轻患者的情况也相同,但临床病生理相关性较弱。
      7可疑”AD痴呆的极端特殊分类,包括现在诊断为轻度认知损害(MCI的一组患者。
      委员会重点关注AD痴呆的诊断标准,及继发于AD病生理改变的痴呆。文中将首先回顾NINCDS-ADRDA标准,然后对其进行更新,并融入临床、影像学和实验室检查的现代新观念。首先制订出(1)全病因所致痴呆的标准,然后制订出(2AD所致痴呆的标准。本文设定的目标是确保修订版标准有足够的灵活性,希望无论是缺乏神经心理学测试、先进的影像学和脑脊液检查等辅助检查手段的全科医生,还是利用上述工具进行研究或临床试验的专业研究者都可以使用该标准。
2.全病因所致痴呆的诊断标准:核心临床标准
本章将概述适用于所有临床情况的核心临床标准。鉴于导致痴呆的因素很多,首先概述全病因所致痴呆。
痴呆的诊断包括不同的严重程度,从最轻度到痴呆最严重阶段。痴呆严重程度分期的方法学不在工作组职责范围内。出现以下认知或行为(神经精神性)症状时即可诊断为痴呆:
      1)干扰进行工作或日常活动的能力;及
      2)功能和执行力较以前水平有所下降;
      3)不能用谵妄或重要的精神病解释;
      4)合并患者和知情人提供的病史;和通过临床精神状态检查或神经心理学检查进行客观的认知评价,来检查和诊断认知损害。如果常规病史和临床精神状态检查不能提供足够的诊断依据,则进行神经心理学测试。
      5)认知或行为障碍,至少应包括以下其中两项:
      a:获取和记忆新信息的能力受损-症状包括:重复提问或谈话、放错个人物品、忘记事件或约会、在熟悉的路上迷路。
      b:推理和处理复杂任务的能力受损、判断力差-对可能遇到的危险理解力差、不能理财、决策能力差、不能安排复杂的或有序的活动。
      c:视觉空间能力受损-症状包括:不能识别面孔或常见物品,或即便视力良好也无法找出直接看到的物体、不能操作简单工具或正确穿衣。
      d:语言功能受损(说话、阅读、书写)-症状包括:说话时难以想起常用词汇、犹豫;语言、拼写和书写错误。
      e:人格、行为或举止改变-症状包括:无典型特征的情绪波动,如激越、没有积极性、主动性、淡漠、缺乏动力、社交退缩、对从前活动的兴趣减弱、失去同情心、强迫或偏执行为、有悖社会的行为。
      痴呆与MCI鉴别诊断的主要依据是工作或日常活动是否受到明显干扰。应该由专业临床医生根据每名患者的具体情况和从患者以及从知情人处获得的关于患者日常事务的描述进行临床判断。
3.拟定的AD痴呆分类标准
      以下术语用于对AD所致痴呆患者进行分类:
      1)很可能AD痴呆;
      2)可能AD痴呆,以及
      3)很可能或可能AD痴呆伴AD病理生理过程的证据。
      前两类适用于所有临床情况。第3类目前只适用于研究目的。
4.很可能AD痴呆:核心临床标准
4.1 患者有以下情况即可诊断为很可能AD痴呆:
符合上述痴呆诊断标准,另外,具有以下特点:

      (1)起病隐匿。在数月至数年间逐渐起病,而非在数小时或数天内起病;
      (2)报告或观察到认知变差的明确病史;以及
      (3)在以下几类病史或检查之一有初始和最重要的认识障碍:
      遗忘表现:这是AD痴呆最常见的综合征性表现。障碍包括学习和对近期所学信息的记忆受损。如前所述,至少还应在其他一个认知领域有认知障碍的证据。
      非记忆损害表现:
      ●语言表现:最重要的障碍是找词障碍,但还应存在其他认知领域障碍。
      ●视觉空间表现:最重要的障碍是空间认知,包括物品失认症、面孔识别障碍、组合失认以及失读症。但还应存在其他认知领域障碍。
      ●执行障碍:最常见的障碍是推理、判断和解决问题能力障碍。但还应存在其他认知领域障碍。
      (4)如有以下证据则不能适用很可能AD痴呆的诊断:(a)明显合并脑血管疾病,定义为在时间上卒中病史与认知障碍的起病或加重相吻合;或存在多发或广泛梗死或重度脑白质高信号负荷;或(b)除痴呆本身外有路易体痴呆的关键特征;或(c)有行为变异型额颞叶痴呆的主要特征;或(d)有语义变异型原发性进行性失语症或非流利/语法错乱变异型原发性进行性失语症的主要特征;或(e)其他伴随、活动性神经疾病或非神经性合并症或使用对认知有明显影响的药物的证据。
      备注:所有符合1984NINCDS-ADRDA“很可能AD”标准的患者也都将符合本文给出很可能AD痴呆的现行标准。
4.2 确诊肯定性提高的很可能AD痴呆
     
1)很可能AD痴呆伴逐渐衰退证据
      对于符合很可能AD痴呆核心临床标准者,有认知衰退的证据可以更加确定疾病所代表的活动进行性病理过程,但并不能特异性地提高此为AD病生理过程的肯定性。
      很可能AD痴呆伴逐渐衰退证据定义如下:根据知情人提供的信息以及按照正式的神经心理学评价或标准精神状态检查进行认知测试,通过连续评价发现认知进行性衰退。
      2)致病性AD基因突变携带者的很可能AD痴呆
      对于符合很可能AD痴呆核心临床标准者,如果存在致病性AD基因突变的证据(APPPSEN1PSEN2)就可以更加肯定疾病是由AD病理改变所致。工作组指出如果载脂蛋白E基因ε4等位基因携带者的特异性不强,不属于此类范畴。

5.可能AD痴呆:核心临床标准
      患者有以下情况可诊断为可能AD痴呆:
5.1 非典型病程
      非典型病程符合AD痴呆有关认知障碍性质的核心临床标准,但其中认知障碍为突然起病,或者没有认知进行性衰退的详细病史或客观证据。


5.2 病因学混合表现
      病因学的混合表现符合AD痴呆的所有核心临床标准,但有(a)合并脑血管疾病的证据,定义为在时间上卒中病史与认知障碍的起病或加重相吻合;或存在多发或广泛梗死或重度脑白质高信号负荷;或(b)除痴呆本身外有路易体痴呆的关键特征;或(e)其他神经疾病或非神经性合并症或使用对认知有明显影响药物的证据。

      备注:所有符合1984NINCDS-ADRDA“可疑AD”标准的患者也都将符合本文给出的可疑AD痴呆的现行标准。
6.很可能AD痴呆伴AD病生理过程的证据
      在本系列文章的引言中总结了在诊断标准中纳入AD病生理过程的生物标记物的依据。目前根据检测生物学可以将已有广泛研究的主要AD生物标记物分为2类。脑内淀粉样β)蛋白沉积的生物标记物为低CSF Aβ42以及PET成像淀粉样改变阳性。第2类是下游神经元变性或损伤的生物标记物。这一类中有3种主要的生物标记物,即CSF tau,包括总tau和磷酸化taup-tau)升高;PET成像发现颞顶叶皮质18氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取增加;以及结构性磁共振成像发现颞叶中间、底部和侧面萎缩不成比例。在本文中总taup-tau同等对待,但p-tauAD的特异性比对其他痴呆疾病更强。
      对于符合很可能AD痴呆核心临床标准的患者,存在生物标记物证据可以更加肯定临床痴呆综合征的基础是AD病理生理过程。但是现阶段,我们不支持将AD生物标记物用于常规诊断目的。对这一限制有以下几个原因:(1)核心临床标准具有很好的诊断准确性,可用于多数患者;(2)为确保生物标记物的诊断标准设计的合理性还需进行更多研究;(3)各地生物标记物标准化不够;(4)在社区医院生物标记物的获取受到不同程度的限制。目前,使用生物标记物提高AD病理生理过程的确定性对以下3种情况可能会有所帮助:临床试验、作为一种备选临床工具使用,以及在临床医生认为适当时使用。
      生物标记物的结果可以分为3类:肯定阳性、肯定阴性和无法确定。我们认为生物标记物在AD病理生理过程中的应用应参考表1规定。
7.可能AD痴呆伴AD病生理过程的证据
      此分类适用于符合非AD痴呆核心临床标准,但具有AD病理生理过程的生物标记物证据,或符合AD神经病理学诊断标准的患者。例如符合路易体痴呆或额颞叶变性某一亚型的临床标准,但AD生物标记物检查呈阳性或尸检发现符合AD的病理学标准。在生物标记物表中,我们指出对于临床表现为非AD表型的个体其中2类生物标记物均为阳性才能符合可疑AD的诊断。随着不同生物标记物的长期研究,可以获得越来越多的信息,这种保守方法可能随之改变。可能AD痴呆伴AD病生理过程的诊断不能排除还存在继发性病生理改变的可能性。
8.关于在AD痴呆诊断中结合纳入生物标记物的考虑
      正如关于AD病生理过程的临床前期和轻度认知障碍期(MCI)的两篇参考文章所述,AD痴呆是临床和生物学现象的连续过程的一部分。AD痴呆本质上属于临床诊断。使用生物标记物支持AD痴呆的诊断,首先必须先满足AD痴呆的核心临床诊断。
      根据性质,CSF生物标记物需与常规标准对比进行定量分析。对影像学生物标记物既可以定性也可以定量分析。多数情况下能够肯定生物标记物的结果正常或异常。此时,生物标记物的定性分析可明确说明阳性结果意味着存在AD病生理过程,阴性结果明确说明不存在AD病生理过程。但是,在有些情况下会得到模糊或无法确定的结果。这种情况无法避免,因为所有生物标记物都属于连续变量,对于连续生物学指标需要使用界值来标记阳性阴性。虽然已有复杂的定量及客观影像分析方法,但目前仍然没有AD影像检查的定量分析标准。诊断性影像检查的标准临床操作属于定性分析。因此,影像学生物标记物的定量分析必须依赖当地实验室的特定标准。CSF生物标记物的情况与之相同,但是CSF生物标记物的标准化工作超前于影像检查。定量分析技术正在革新并且仍将继续一段时间。因此,在标准化工作完成之前,生物标记物的实际应用必须遵循实验室特定环境下的最佳操作规范。
      病生理过程描述事件的顺序是首先出现异常,之后下游神经元损伤生物标记物才开始异常。这就是说,生物标记物与下游神经元损伤生物标记物在诊断上有等级顺序。但是这种等级次序用于AD痴呆的可靠性尚不充分明确。正因为有数种不同的AD生物标记物,就必然会有不同的检测组合结果。例如个别病例可能会出现为阳性而神经元损伤生物标记物呈阴性,或FDG PET阳性而tau检测阴性等等情况。现有数据尚不足以在所有各种生物标记物组合中推荐一种方案。区分生物标记物的先后次序、确定其在临床应用和研究中的价值以及效果还需进一步研究。
1:结合生物标记物的AD痴呆诊断标准

诊断分类AD致病的生物标记物的可能性Aβ(PET或CSF)神经元损伤(CSF tau、FDG - PET、结构性MRI)很可能AD痴呆根据临床标准无意义无、矛盾或无法确定无、矛盾或无法确定伴有AD病生理过程的3级证据中等中等高无或无法确定阳性阳性阳性无或无法确定阳性可能AD痴呆(非典型临床表现)根据临床标准无意义无、矛盾或无法确定无、矛盾或无法确定伴有AD病生理过程的证据高但不能排除继发病因阳性阳性非AD所致痴呆最低阴性阴性

缩写:AD,阿尔茨海默病;,淀粉样PET,正电子发射断层成像;FDG,氟代脱氧葡萄糖。
9.病生理学AD痴呆
      如果患者符合上述AD痴呆的临床和认知标准,同时按照广为接受的标准中的神经病理学检查也证实存在AD病理改变,即可诊断为病生理学证实的AD痴呆。
10.AD所致痴呆
      (1)不符合AD痴呆的临床标准。
      (2)无论是否符合很可能或可能AD痴呆的临床标准,都有足够的证据支持其他诊断如HIV痴呆、亨廷顿舞蹈症痴呆或与AD有重叠的其他罕见疾病。无论是否符合可能AD痴呆的临床标准,和神经元损伤生物标记物均为阴性。

 

“阿尔茨海默型痴呆的诊断:美国国家老龄化所和阿尔茨海默病学会推荐标准”介绍

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