中药新药非临床安全性试验中受试物相关的几个问题

药物的安全性评价贯穿于药物研发的整个过程，包括前期筛选、非临床试验、临床试验，甚至上市后。其中基于试验动物的非临床安全性评价在整个药物安全性评价中占有很大的比重。在药物非临床安全性试验中，只有保证给予动物的受试物物质基础的一致性，才能真实反映受试物的安全性，也才能够为药物进行临床试验提供客观的安全性信息。所以，在整个试验过程中的各个环节，都应该设法保证受试物的物质基础与准备进行临床试验的受试物的一致。药品审评中心已有相关文章阐述了供试品检测的必要性、供试品检测的具体内容等相关问题[1]。

中药新药的非临床安全性试验同样应加强受试物的检测，在颁布的中药新药非临床安全性相关的若干技术指导原则中，对于受试物已有相关要求，但所描述的内容均相对简单。原因之一是中药成分的复杂性，有效成分或毒性成分不甚明确，使试验中受试物的检测难度增加。实际中，所选择的含测成分往往是指标成分而非有效或毒性成分。此外，我们也注意到在既往中药新药非临床安全性试验过程中也存在可能影响受试物物质基础的诸多因素。那么对于无法通过检测分析样品保证其稳定均一的中药，应采取何种措施才能在安全性评价中尽量保证其受试物物质基础的一致性呢？结合中药新药的特点，本文就中药非临床安全性试验中受试物的相关问题进行探讨。

制备工艺：非临床安全性评价中的受试物应采用制备工艺稳定的样品，一般应采用中试样品[2-8]。因制备工艺的不同，可能使中药的物质基础发生变化，此种变化在某些情况下是不能通过含测指标的检测所能反映出来的。工艺的稳定是保证受试物物质基础相对一致的基础。

中药非临床安全性试验中的受试物可以是制剂，也可以是原料。从完整反映受试物的安全性信息方面来说，最好采用制剂；但由于中药的纯度往往不高，安全性试验的绝对剂量设计常常较高，采用含有大量辅料的制剂进行安全性试验的难度通常较大，也可采用原料进行试验。

受试物的保存：受试物的保存也是保证其质量稳定的一个重要环节。建议重视前期稳定性试验数据，结合药学方面的相关信息，选择合适的保存条件（如温度、湿度等），并保证在整个试验过程中的受试物都处于其有效期内。建议尽可能不采用稳定性相对较差的提取物溶液进行保存，应尽量采用稳定性相对较好的固体原料进行保存。考虑到中药提取物的特点，有些具有很强的吸湿性，因此应尽可能将此类受试物保存在干燥器皿中。此外，应考虑试验的需要，尽可能采用小包装进行保存，以避免多次打开包装导致受试物的吸湿变质。对于光敏感的受试物应避光保存，否则可能导致其中所含的有效成分发生改变，最终可能使试验结果不可信。

受试物的配制：在中药非临床安全性试验中，为了给药方便，常需要将受试物进行配制。但药物稳定性试验一般采用制剂进行考察，而不是配制后的溶液（或混悬液），故缺乏配成溶液（或混悬液）后的受试物的稳定性数据。因此建议尽可能给药前现用现配，以减少不可知因素的影响。药液配制过程中，应避免加热、长期搅拌等可能使受试物产生变化的外在因素。

溶媒的选择：建议结合中药的理化性质选择合适的溶媒。对水溶性较差的受试物，应考虑配制溶媒的选择，如制成混悬液可一定程度上保证配制的均一性。由于安全性试验往往给药量较大，给药周期较长，在选择溶媒时，也应考虑溶媒是否会对试验结果产生影响，特殊溶媒应考虑在试验中增设溶媒对照组。例如，若受试物是脂溶性的，如果采用食用油作为溶媒，就应该结合拟定的适应症考虑长期大量给予动物食用油可能对试验结果产生的影响。

特殊辅料：部分中药制剂中，添加了一些特殊的辅料，如外用制剂中的促透剂，或肠溶制剂，或分散剂中促进分散吸收的辅料等。对于这类中药新药，在进行非临床安全性试验时，是采用添加了辅料的制剂还是直接采用提取物进行试验，对于药物的体内吸收过程和程度可能有较大差异。建议此种情况下，为了客观预测药物在临床应用的风险，尽量采用含有相应特殊辅料的制剂进行试验。

此外，对于受试物的来源、批号、性状等信息，也应有详细的记录。

综上，因中药成分的复杂性使得有效成分或毒性成分的含测难度增加，为相对客观地评价中药的安全性，在非临床安全性试验的各个环节中，应结合中药的特点，从工艺的确定、稳定性的考察、受试物保存、配制及溶媒选择等诸多环节加强控制，尽可能全面地考虑减少因受试物的因素对试验结果的影响。

参考文献

1.重视新药非临床安全性评价供试品的检测. 胡晓敏,冯毅,王庆利. 国家食品药品监督管理局药品审评中心媒体资讯

2.《中药、天然药物急性毒性技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2005

3.《中药、天然药物长期毒性技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2005

4.《中药、天然药物刺激性和溶血性的技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2005

5.《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏性反应）的技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2005

6.《中药、天然药物一般药理学技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2005

7.《药物遗传毒性技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2007

8.《药物生殖毒性技术指导原则》国家食品药品监督管理局. 2006

转自国家食品药品监督管理总局发布时间2013.12.23