治疗失眠药物临床试验中疗效和安全性要求

华尉利谢松梅康彩练王水强抗血小板药物广泛用于动脉粥样硬化血栓形成事件的预防。近来，CYP2C19基因变异与氯吡格雷血小板反应多样性的相关性，引发了媒体、医生、患者及其他相关人员对CYP2C19慢代谢患者使用常规剂量氯吡格雷可能无效的担忧。本文就CYP2C19基因、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性等进行了调研和分析，供大家参考。一、血小板反应多样性（variability of platelet response,VPR） VPR是指不同个体对抗血小板药物的治疗反应存在的差异。从药效学（血小板功能检测）和临床疗效两个方面可以观察和理解血小板反应的多样性。血小板功能检测通过体外测定血小板聚集抑制率来衡量。例如，对使用氯吡格雷后的患者所观察到的血小板聚集率抑制率范围很宽：从低于10%到接近100%。临床方面，观察到对抗栓药的低反应性：有些接受氯吡格雷常规治疗剂量的急性冠脉综合症患者，复发支架内血栓形成等缺血事件。表明血小板活性抑制不充分。血小板功能测定有助于判断个体对抗栓药的反应性。抗栓药的血小板反应多样性受到多重因素的影响，包括遗传、病变、临床合并症、高龄、体重指数，糖尿病、血脂异常、对治疗的依从性、药物相互作用等。药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一，但并非影响抗栓药药代和药效的唯一因素。CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中，大约仅占12%的归因效度，仅能部分解释氯吡格雷抗血小板功能多样性。二、CYP2C19基因型、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性氯吡格雷是前体药物，必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，才能发挥抗血小板活性。其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导，其中，CYP2C19起着重要作用。目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型：超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的杂合子纯合子*17/*17；快速代谢型，携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，可表现为CYP2C19*1/*1；中间代谢型，携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代谢型，携带两个突变的功能缺失型等位基因，可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。氯吡格雷的CYP2C19慢代谢型发生率存在明显的种族差异。国外的研究数据显示，氯吡格雷的慢代谢型发生率在白种人约为2%，黑种人约4%，中国人约14%。根据一项中国荟萃分析，中国汉族人群中氯吡格雷的慢代谢型发生率大约为10%〔1〕。有一些对照研究以及Meta分析探索了氯吡格雷代谢型对药代动力学和药效学（血小板聚集抑制率，IPA）的影响。结果显示标准剂量下，在超快、快和中间代谢型之间，氯吡格雷活性代谢产物血药浓度、IPA较为接近。而慢代谢者与快代谢者比较，活性代谢产物血药浓度大约降低60%～70%，IPA大约降低20%。国外有一些较小样本的药代/药效研究，发现将负荷剂量加倍，可以明显提高慢代谢型患者的血小板聚集抑制率。然而，用氯吡格雷血药浓度范围或血小板功能测定来预测临床有效性和安全性的相关性和方法目前尚未建立。一些回顾性调查对氯吡格雷CYP2C19代谢型与急性冠脉综合症患者临床结局进行了分析，结果存在分歧。所涉及的大规模临床试验数据包括：CURE（n=2721），CHARISMA（n=2428），CLARITY-TIMI 28（n=227），TRITON-TIMI 38（n=1477），ACTIVE-A（n=601）；还有一些已发表的队列研究。在TRITON-TIMI 38和3项队列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中间代谢和慢代谢型患者的分析中，观察到心血管事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）或支架血栓形成的发生率高于快代谢型患者。在CHARISMA和一项队列研究（Simon）中，只在慢代谢型患者中观察到心血管事件发生率高于快代谢型患者。然而，在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一项队列研究（Trenk）中，不同CYP2C19代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。对于慢代谢型患者，尚缺乏前瞻的临床终点研究以帮助确定该患者人群的氯吡格雷最佳剂量。三、国内外对使用氯吡格雷患者是否需要CYP2C19基因检测的认识美国FDA于2010年3月给氯吡格雷的说明书加入CYP2C19慢代谢者相关的黑框警告〔2〕，内容包括：CYP2C19慢代谢患者，氯吡格雷疗效可能降低；并建议对CYP2C19慢代谢者考虑替换治疗药物；对CYP2C19基因型进行检测可能有助于优化治疗。但在2010年6月，美国心脏学会/美国心脏病协会针对FDA给氯吡格雷的黑框警示发布专家观点〔3〕，认为对氯吡格雷血小板低反应性应当进行审慎的临床判断，循证医学证据还不足以支持常规进行CYP2C19基因检测以及血小板功能检测。2010欧洲心脏病协会年会的临床抗血小板专题研讨会报告认为，CYP2C19基因检测可以用于临床高危患者，尤其是支架植入患者。近期的中国抗血小板治疗专家共识〔4〕认为，CYP2C19基因型检测临床应用价值有限，不推荐常规进行。可对存在高血栓风险的患者进行血小板功能检测。存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或者换用其他抗栓药，但同时需要关注和防范可能增加出血的风险。四、小结 CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗临床预后相关性尚未明确。国内外临床数据尚未有证据显示，目前氯吡格雷推荐剂量下，存在总体患者人群的疗效或安全性的种族差异。因此，现有说明书的推荐剂量对总体人群来说仍然为合理可用。国家食品药品监督管理局（SFDA）于2012年更新了氯吡格雷说明书。其中【用法用量】项下增加了“遗传药理学：CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。对于慢代谢者的最佳给药方案尚未确定。”。【药代动力学】项下补充了“遗传药理学”的内容：“氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用（后者通过体外测定血小板聚集率来衡量）随着CYP2C19基因型的不同而有差异。目前对于慢代谢型患者，尚缺乏临床终点研究以帮助确定该患者人群的适合剂量及给药方案。” CYP2C19慢代谢型在中国人的发生率大约在10～14%,明显高于白种人的2%。常规剂量氯吡格雷治疗下，部分CYP2C19慢代谢型患者可能存在抗血小板不充分。对氯吡格雷的血小板反应多样性从药代动力学到药效学和临床终点的研究，会有助于优化这部分慢代谢患者的个体化治疗。药品审评中心将继续关注这方面研究的进展，及时为公众提供用药信息。参考文献： 1 Xie HG. Genetic variations of s-mephenytoin 4-hydroxylase(CYP2C19) in the Chinese population. Life Sci, 2000,66:175-181. 2 FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix(clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.html. Accessed April 28, 2010. 3 ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: Approaches to the FDA “boxed warning”. JACC 2010. 4 中华医学会心血管病学分会.抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志，2013年3月第41卷第3期1-8.

赵德恒王健

      本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗失眠药物临床试验指导原则，概括介绍治疗失眠药物临床试验中有效性和安全性评价的考虑，包括疗效评价标准、试验设计和安全性评价等方面的内容。
关键词：失眠药物评价临床试验
1 有效性评价
1.1 评价标准
      在临床试验计划中要求进行两种互补类型的试验来确定疗效：（1）证明在“自然”状况下对主观（通常是自我评价）终点的有效性试验（2）证明对客观终点（多导睡眠图）的有效性试验。应将以下临床疗效标准作为可接受的最低标准：
      -入睡潜伏期；
      -睡眠维持；
      -睡眠时间；
      -对恢复性睡眠和睡眠质量的感受；
      -在自然状况下的日间功能。
      评价抗失眠作用的测量方法包括心理检测和神经生理学检测方法（睡眠实验室研究）。原则上，疗效的确立应基于患者在自然状况下的主观睡眠参数的临床相关改善，这些结果应通过在特定环境下（睡眠实验室研究）或通过神经生理学评价（PSG）获得的数据加以证实。
1.1.1 临床评价
导致日间功能受损的睡眠相位后移、睡眠维持障碍或持续睡眠质量差等主观感受是失眠的核心症状。因此，应在自然状态下对受影响的患者进行以这些症状为主的关键临床研究。研究应考虑到睡眠模式的差异以及急性和慢性失眠的严重程度。
      如果一种适应症同时在儿童和成年人中出现，则必须对儿童和青少年进行单独研究。在老年患者（≥65岁以上）中，最好是采用与年轻患者不同的研究，但充分支持对老年人进行单独分析的亚组研究也可以接受。应对住院患者或门诊患者单独进行研究。
用于评价治疗效果的疗效标准和评价方法可能随着研究类型的变化而不同。
1.1.2 实验室研究
睡眠实验室研究可采用电生理学方法以及心理检测方法在午夜之前、午夜和午夜之后进行充分的评价。通过多导睡眠图和活动记录仪进行睡眠实验室或动态研究
      这些研究可以“客观的”量化睡眠潜期、觉醒次数和时间、总睡眠时间、觉醒等等，但明显为患者设立了一个清晰的人为环境。由于睡眠障碍的客观和主观测量之间缺少相关性，因此，这些研究的结果对III期研究中失眠症状的临床改善只起辅助作用。来自活动记录研究的结果虽然有一定价值，但不如多导睡眠图的结果一样有决定意义，特别是在睡眠潜期上。
对于剂量探索研究，用药效学测量代替临床试验的睡眠实验室研究结果可以作为主要证据。动态多导睡眠图可能减少睡眠实验室研究的人为性。活动记录可为多导睡眠图贡献一些辅助性数据，但不能作为唯一的方法使用。
1.2 研究设计和方法
1.2.1 导入期
筛查期和导入期可以用来洗脱既往使用的药品，也可以用于患者的定性和定量基线评价。在该段时间内，应要求患者限制饮用咖啡和酒。应单独对症状有明显的短期波动的患者进行研究。在该段时间内可以给予安慰剂以评价与研究治疗的依从性。
1.2.2 方法工具的选择
A 心理检测方法
心理检测方法用于测量作为疗效指标的行为和表现。所选择的评价方法应能够对疑似人群的标准数据的可靠性、有效性和可用性进行检验。
a) 改善恢复性睡眠和睡眠质量
使用睡眠问卷和自我评定量表（通常通过患者日志评价）对恢复性睡眠的改善（睡眠质量评价）和隔日日间功能改善的主观感受进行评价。要提高数据质量，可考虑采用有时间标记的电子日志。
b) 日间表现的改善
根据研究目的的类型，不仅要在一天中的早上，还要在下午和晚上摄入药物后进行心理测试，以确定对隔日日间的智力功能的影响。通过适当的测试可以评价警觉性、感知速度、注意集中力、持续注意力、认知速度和信息处理能力。这些测试必须是可靠的而且具有一定的有效性，例如，检测片段记忆和程序记忆。对倾向于评价重复给药对学习和记忆的影响试验（例如，数字符号替换测试），应提供平行表格（包括同样内容的替代测试）。
B 睡眠实验室和动态多导睡眠图
在睡眠实验室研究中或通过近期的动态研究，使用多导睡眠图监测对已有的睡眠障碍进行了验证。认为至少需要两个连续的夜晚来让患者适应这种检测所营造的陌生的、人为的环境（同样用于健康受试者）。
   睡眠脑电图（EEG）研究的视觉分类应遵照国际上公认的规则（例如由Rechtschaffen 和Kales制定的标准规则）。如果采用自动分类系统，应对分类标准的有效性进行严密讨论。
C 与生活质量相关的健康状况
      在这该工具中，生活质量评价是有相关性，但应谨慎地解释。虽然失眠会对生活质量（QoL）产生显著的影响，但由于缺乏有效的评价QoL和失眠相关性的工具，所以无法建议在注册试验中使用任何特定评价量表。理论上，可在失眠患者中进行局部和全面的临床会诊和评价。这些方式应涵盖失眠的所有关键方面并且对临床上有意义的变化敏感。在产品说明中声明该产品可改善生活质量之前，必须进行研究以对用于评价失眠患者的QoL的工具的有效性进行验证。
2 安全性评价
对于已发现的不良事件，应确定发生不良事件的时间、剂量、恢复时间和其他相关变量。临床观测结果应由适当的实验室检测和电生理记录补充。
必须详细记录在一项临床试验期间发生的所有不良事件，还要对严重不良事件、导致患者退出和死亡的不良事件进行单独分析。
      根据对不同靶点的作用，还要评价正在被研究的药物类别可能出现的不良反应。在临床试验中必须说明药物的耐受性和依赖性风险。而且在适当时，还要对药物滥用潜在风险进行调查。鼓励使用经过确认的问卷找出不良反应。老年人尤其容易出现不利的中枢神经系统（CNS）效应，应对这些进行充分地研究。
需要监测的特定不良事件
宿醉/警觉性增加
对睡眠障碍进行治疗后可能给日间功能带来不同的影响。要对可能发生的日间功能受损或因宿醉效应引起欺骗行为或非生理学警觉过度进行监测。
还应例行监测老年人中可能发生的严重后果，比如摔倒和骨折。
反跳/药物戒断/耐受性和依赖性
      当药物治疗停止时，可能出现反跳和/或药物戒断现象/停药综合征。试验应设计为可以对这些现象进行研究，但不是强制的。然而，在一些试验中，治疗可能会突然停止，尤其是在长期研究后，如果药物戒断明显，应逐步减少治疗。在可行时，安慰剂对照是有用的。根据药品的药代动力学和作用机制，在适当的时候对出现的反跳和/或药物戒断现象进行评价。
如果有新型药物或者有可能出现依赖性的适应症时，需要在动物中对潜在依赖性进行研究。
中枢神经系统不良反应
      考虑到各种受体的类型和相互作用，应对认知、反应时间和/或驾驶的影响、镇静程度或宿醉效应等进行研究。特定说明必须基于特定的研究。应在儿童/青少年中对认知和神经行为参数的影响进行评价。
与酒精的相互作用是一个特殊问题，这可能与去抑制作用、反常行为和药物引起的攻击性有关。
血液系统不良反应
要特别注意白细胞减少症、中性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板计数减少的发生率以及肝功能指标。
心血管系统不良反应
      要特别注意心律失常和传导障碍，尤其是与心血管作用有关的QT间期延长，以及体位性低血压。
内分泌系统不良反应
要特别注意性功能障碍、性欲和体重增加以及儿童群体的性发育状况。
      取决于新型治疗药物的药理学属性，可能需要一段充足的时间对神经内分泌参数进行研究，特别是在儿童/青少年群体中。
长期安全性
总体临床经验一般应包括按照人群暴露指导原则从大规模患者群体和有代表性的患者群体得到的数据。