开展阿戈美拉汀口服制剂人体生物等效性试验时应关注的问题

      阿戈美拉汀片是由法国施维雅公司研发的抗抑郁药，该产品具有褪黑素MT1/MT2受体激动作用和5-HT2c拮抗作用，对单胺摄取基本无影响。该产品于2009年2月由欧洲药品监管局（EMA）批准用于治疗成人抑郁症，商品名为“Valdoxan”，并于2011年4月获准进口我国，商品名为“维度新”。国内有多家企业研制了阿戈美拉汀口服制剂，并开始设计以原研产品为参比制剂的人体生物等效性试验方案，在此，特别提请申办者和研究者在设计方案时应重点关注以下问题。
      一、阿戈美拉汀的高变异性
      目前公开的人体药动学研究数据表明，阿戈美拉汀口服给药吸收迅速（Tmax中位数为0.75-1.5h），肠道吸收良好（大于80%）。但该药在人体内经历较强的首过代谢，其绝对生物利用度很低，约为3-4%，且变异很大。由于首过代谢差异较大，阿戈美拉汀不同试验口服给药后药物暴露AUC变异系数（CV）约为100-150%。个体间变异是主要来源，但个体内变异也非常大，其绝对生物利用度的个体间和个体内变异系数分别为157%和104%^[1]。对于此类高变异的药物，在进行人体生物等效性试验时，需充分考虑研究设计的合理性，尤其应关注受试者例数选择。
      一般认为，以AUC和Cmax计算的个体内变异系数大于或等于30%的药物即属于高变异药物，采用生物等效性研究通常意义上的18-24例受试者，会由于样本例数少而无法获得足够的把握度，从而增加试验失败的风险。尽管对于高变异药物的生物等效性评价，除增加例数外还可采用重复交叉设计等方法^[2]，但增加受试者例数仍然是最简单和有效的方法。
      目前还没有阿戈美拉汀AUC和Cmax个体内变异系数的公开数据报道，这种情况下，可以参照欧盟关于生物等效性研究的指导原则，先采用参比制剂进行一个小规模的重复交叉试验（至少12例），以获得该药物准确可靠的个体内变异系数，然后根据该数据进行受试者例数的估算。
      按照Chow等人的计算方法^[3]，采用交叉试验设计，当药物个体内变异系数为30%时，如果两制剂的差异为5%，至少需要38例受试者才能获得80%的把握度；个体内变异系数为40%时，至少需要68例；个体内变异系数为50%时，至少需要106例。阿戈美拉汀AUC和Cmax的个体内变异系数可能要远高于30%，要获得80%的把握度，需要较大的受试者例数。
      二、受试人群的入选标准
      阿戈美拉汀除头痛、恶心、头昏、皮疹等抗抑郁药常见的一般不良反应外，主要的安全性问题是肝脏毒性。临床试验结果显示，轻度和中度肝功能损伤患者的系统暴露量明显增加（AUC分别为70倍和140倍）；本品25mg、50mg、安慰剂组转氨酶升高大于3倍的发生率分别为1.04%、1.39%、0.72%，表明肝功能损害具有剂量相关性；个别患者可出现严重肝损害，包括肝炎和转氨酶升高大于10倍。转氨酶升高通常见于无任何症状的患者，停药后可以逆转。
      目前对于阿戈美拉汀导致肝损害的机制尚不清楚，也无明确的预测方法，因此，SFDA批准的阿戈美拉汀说明书中明确注明乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者禁用。
      综上，在开展阿戈美拉汀片的生物等效性研究时，应关注研究设计，尤其是受试者例数，同时，在试验中应排除乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害者，在试验过程中密切关注本品的肝功能损伤问题。

致谢：本品在起草和修改过程中，得到一些学术界专家和企业界同道的支持，表示感谢！

参考文献：
1.CHMP assessment report for Valdoxan. European Medicines Agency, Evaluation of Medicines for Human. London, 20 November 2008.
2.魏春敏, 黄钦. 关于高变异药物生物等效性研究的考虑. http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=initValue, 20070726.
3.Chow SC, Wang H. On sample size caculation in bioequivalence trials. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2001; 28: 155-169.