开展阿戈美拉汀口服制剂人体生物等效性试验时应关注的问题

赵德恒

      阿戈美拉汀片是由法国施维雅公司研发的抗抑郁药,该产品具有褪黑素MT1/MT2受体激动作用和5-HT2c拮抗作用,对单胺摄取基本无影响。该产品于20092月由欧洲药品监管局(EMA)批准用于治疗成人抑郁症,商品名为“Valdoxan”,并于20114月获准进口我国,商品名为维度新。国内有多家企业研制了阿戈美拉汀口服制剂,并开始设计以原研产品为参比制剂的人体生物等效性试验方案,在此,特别提请申办者和研究者在设计方案时应重点关注以下问题。
      一、阿戈美拉汀的高变异性
      目前公开的人体药动学研究数据表明,阿戈美拉汀口服给药吸收迅速(Tmax中位数为0.75-1.5h),肠道吸收良好(大于80%)。但该药在人体内经历较强的首过代谢,其绝对生物利用度很低,约为3-4%,且变异很大。由于首过代谢差异较大,阿戈美拉汀不同试验口服给药后药物暴露AUC变异系数(CV)约为100-150%。个体间变异是主要来源,但个体内变异也非常大,其绝对生物利用度的个体间和个体内变异系数分别为157%104%[1]。对于此类高变异的药物,在进行人体生物等效性试验时,需充分考虑研究设计的合理性,尤其应关注受试者例数选择。
      一般认为,以AUCCmax计算的个体内变异系数大于或等于30%的药物即属于高变异药物,采用生物等效性研究通常意义上的18-24例受试者,会由于样本例数少而无法获得足够的把握度,从而增加试验失败的风险。尽管对于高变异药物的生物等效性评价,除增加例数外还可采用重复交叉设计等方法[2],但增加受试者例数仍然是最简单和有效的方法。
      目前还没有阿戈美拉汀AUCCmax个体内变异系数的公开数据报道,这种情况下,可以参照欧盟关于生物等效性研究的指导原则,先采用参比制剂进行一个小规模的重复交叉试验(至少12例),以获得该药物准确可靠的个体内变异系数,然后根据该数据进行受试者例数的估算。
      按照Chow等人的计算方法[3],采用交叉试验设计,当药物个体内变异系数为30%时,如果两制剂的差异为5%,至少需要38例受试者才能获得80%的把握度;个体内变异系数为40%时,至少需要68例;个体内变异系数为50%时,至少需要106例。阿戈美拉汀AUCCmax的个体内变异系数可能要远高于30%,要获得80%的把握度,需要较大的受试者例数。
      二、受试人群的入选标准
      阿戈美拉汀除头痛、恶心、头昏、皮疹等抗抑郁药常见的一般不良反应外,主要的安全性问题是肝脏毒性。临床试验结果显示,轻度和中度肝功能损伤患者的系统暴露量明显增加(AUC分别为70倍和140倍);本品25mg50mg、安慰剂组转氨酶升高大于3倍的发生率分别为1.04%1.39%0.72%,表明肝功能损害具有剂量相关性;个别患者可出现严重肝损害,包括肝炎和转氨酶升高大于10倍。转氨酶升高通常见于无任何症状的患者,停药后可以逆转。
      目前对于阿戈美拉汀导致肝损害的机制尚不清楚,也无明确的预测方法,因此,SFDA批准的阿戈美拉汀说明书中明确注明乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者禁用。
      综上,在开展阿戈美拉汀片的生物等效性研究时,应关注研究设计,尤其是受试者例数,同时,在试验中应排除乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害者,在试验过程中密切关注本品的肝功能损伤问题。

致谢:本品在起草和修改过程中,得到一些学术界专家和企业界同道的支持,表示感谢!

参考文献:
1.CHMP assessment report for Valdoxan. European Medicines Agency, Evaluation of Medicines for Human. London, 20 November 2008.
2.魏春敏, 黄钦. 关于高变异药物生物等效性研究的考虑. http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=initValue, 20070726.
3.Chow SC, Wang H. On sample size caculation in bioequivalence trials. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2001; 28: 155-169.

 

发布时间2016/4/1 星期五

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