促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则

2016年3月18日发布

附件6

 

强脉冲光治疗仪注册技术审查指导原则

     

本指导原则旨在指导注册申请人对强脉冲光治疗仪注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对强脉冲光治疗仪的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、范围

本指导原则适用于以氙灯作为光源,输出波长范围在400nm1200nm的非相干性高强度的脉冲光设备。该类设备通过在导光晶体上镀膜或插入滤光片的方式获得所需的光谱输出分类编码6826

二、技术审查要点

(一)产品名称的要求

产品名称为强脉冲光治疗仪Intense Pulsed noncoherent Light,简称IPL)。

(二)产品的结构和组成

1.产品的结构和组成

强脉冲光治疗仪由主机、治疗头(或治疗头及滤光片)和脚踏开关(若有)组成。其中主机通常含有电源装置、控制装置、冷却装置。治疗头含有反射聚光器件、氙灯光源、导光晶体、皮肤制冷装置。有些产品还含有能量校准系统。

申请人应提供产品结构组成的图片,例如,每个型号均应有外观图、治疗头的外观图及内部示意图、滤光片的图片。对于多种型号规格的产品应列表说明各型号之间的异同。

2.组成单元结构/功能描述

1)电源装置

用于为主机和治疗头提供设备运行所必需的电能。

申请人应提供电源装置的总体电路框图及各单元模块的电路框图,简述各模块的主要功能及相互关系,详细说明光源充放电过程。

2)控制装置

用于控制和调节光能量的输出强度、脉冲宽度和治疗时间等参数。

申请人应详细说明脉冲光的输出及调控的原理:包括光输出波形调控、脉冲宽度、脉冲个数调控及能量调节的方式。提供显示器的类型及尺寸。

3)冷却装置

用于对氙灯光源进行冷却。

申请人应说明冷却的方式,详述制冷的原理、制冷效果对输出光的影响并提供冷却装置的结构图。若为水冷方式,还应说明对光源的绝缘方式及方法。

4)反射聚光器件

反射光源发出的光,使其向导光晶体汇聚。

申请人应提供图示详述反射聚光器件的结构、形状及材质,说明聚光的原理及效率。

5)光源

氙灯,发光光源,光能的来源。

申请人应说明氙灯的规格型号和来源,并提供氙灯出射光谱图。

6)导光晶体

均匀化光源能量,使之均匀传导至治疗部位。

申请人应说明导光晶体的材质、尺寸及来源。若在导光晶体上镀膜,还应说明所镀膜层与终端输出光谱之间的关系。若采用插拔滤光片的方式滤光,还应说明滤光片与终端输出光谱之间的关系。

7)皮肤制冷装置

对接触患者皮肤的部件进行冷却。

申请人应说明皮肤制冷的方式(例如,风冷或接触式制冷)、方法(采用半导体制冷器对导光晶体制冷或其他),温度控制范围。精确控温、调温功能(若有)实现的原理框图及主要电子元器件。

      

1 可插拔滤光片治疗头示意图         图2固定输出波段治疗头内部示意图

 

8)防护眼镜及眼罩

对操作者和患者进行有效的防护。

申请人应提供防护眼镜及眼罩的来源及相关技术参数。

9)能量校准系统(若有)

对输出的光脉冲能量进行校准。

申请人应提供能量校准(若有)的原理框图及计量器件的来源及精度。

3.产品的种类划分

(1)按治疗头的滤光方式可分为:短波截止方式和带通滤光方式。

短波截止:仅对短波方向的波长进行截止,长波通过。

带通滤光:对短波及长波方向的波长均进行截止,中间波段通过。

(2)按单次触发脉冲输出方式可分为:单个脉冲和多个脉冲设备;

如果设备含有多个治疗头,应明确治疗头的名称或者型号。如果是插拔滤光片的,则应明确滤光片的规格型号。

3中每个治疗头输出光的波长范围是固定的。图4中的治疗头可插入不同滤光片。

 

 

 

 

 

                                                                       图3 多个治疗头强脉冲光治疗仪             图4 可插拔滤光片强脉冲光治疗仪

(三)产品工作原理及作用机理

1.产品工作原理

强脉冲光(IPL)是一种非激光的光源,它是由单个或多脉冲序列组成的非相干光,具有频谱范围宽、能量密度高的特点。可利用滤光片或镀膜滤去波长较短的光,例如,560治疗头滤除了短于560nm的波段,保留了波长范围在560nm1200nm之间的光谱。强脉冲光设备的光源是氙灯,其基本工作原理是触发器对氙气施加高电压触发氙气电离,通过储能电容在相对较长时间的充电后,在极短的时间内放电,引起灯管内氙气雪崩式电离,氙气以高强度光辐射的形式将所充电能转化并释放,这个放电过程即是一个光脉冲。

2.产品作用机理

与激光作用原理相似,IPL治疗的理论基础也是选择性光热作用原理。不同的是,IPL是宽光谱,可覆盖多种靶色基,如黑色素、氧合血红蛋白、水等多个吸收峰。

1)色素性增生性病变

皮肤中黑色素作为靶组织对整个可见光区的光谱都有吸收,吸收率随光波波长的增加而逐渐减少。通常而言,在800nm以下,黑色素对光谱有较强吸收,而近红外光谱段对黑色素的吸收逐渐减少。所吸收的光能,根据脉宽的不同,组织效应特点会发生差异性变化。普通色素颗粒,其热弛豫时间通常在几十到几百纳秒,若作用光波的脉宽较窄,组织效应主要表现为光机械反应,即产生所谓的微爆,发生选择性光裂解效应;若脉宽较宽,但与热弛豫时间基本适配,则产生选择性光热效应;若脉宽明显长于色素颗粒的热弛豫时间,就会产生非选择性热效应,此时,色素连同周边组织同时会产生热凝固与坏死。能量掌控合适,三种效应都可产生色基的破坏、分解、清除,但对色基周边组织的损伤以及强脉冲光的使用条件是不同的。目前的IPL设备,多属于第三种情况。

在治疗色素性病变时,黑色素可选择吸收IPL光谱,产生选择性光吸收,但由于IPL的脉冲宽度通常较宽,根据色素颗粒的大小,以及脉宽与颗粒热弛豫时间的关系,多产生非选择性热凝固。凝固组织被吞噬细胞排除体外。

 (2)血管增生性病变

血管壁的主要结构是上皮与蛋白,呈白色,对光吸收较少。但其内流动的血液,即血红蛋白具有颜色。血红蛋白在480nm有最大吸收峰,在540nm577nm有两个次高峰,在940nm附近还存在一更低的吸收峰。特定波段的IPL,可以被血红蛋白强吸收。当光波脉宽与治疗血管的热弛豫时间适配时,就会通过能量转化、聚集,产生温升,并使热能主要集中在血管内及其邻近组织。当温度升高达到一定程度,就造成血管内皮与管壁蛋白收缩、变性、凝固甚至坏死,血管腔闭锁,并逐渐被纤维组织替代,最终实现消除病变血管的目的。

3)毛增多症和多毛症

毛发具有生长周期,可粗略分为潜伏期、生长期与衰退期,生长期毛发具有毛囊、毛干等完整结构。黄种人毛囊含有色素,多呈黑色。而潜伏期与衰退期毛发多不具有毛囊结构。祛除多余毛发,就是利用了这一毛发解剖结构的特点,采用具有一定穿透深度,能够在黑色素具有良好吸收能力的波长的强脉冲光,使经过光辐照的毛球、毛干大量吸收光能量,经能量转化产生热量,并通过毛发内蛋白传导到毛球末端,使整个毛发受热,蛋白与细胞产生凝固性坏死,最终因生长细胞的坏死,造成整个毛发的脱落。IPL照射毛发临床多采用577nm590nm滤光片的治疗头进行治疗。

(四)注册单元划分的原则和实例

注册单元划分原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据。

治疗头为可插拔滤光片的设备与治疗头为固定波长范围的设备应划分为不同注册单元。

不同波长范围的设备应划分为不同注册单元,例如,波长为4001200nm的设备与波长为500950nm的设备应为不同注册单元。

如果存在一个最复杂型号,其型号在适用范围、产品功能和结构上是最复杂型号的简化版,原则上这些型号可作为同一注册单元,申请人需要就上述情况提交具体说明及证明文件。

例如,A型号设备含有560nm695nm的治疗头,B型号设备含有560nm695nm690nm治疗头,若A型号的560nm695nm治疗头与B型号的560nm695nm治疗头的完全相同,则AB型号可作为同一注册单元。

(五)产品适用的相关标准

目前与强脉冲光治疗仪产品相关的常用标准列举如下:

GB/T 1912008 《包装储运图示标志》

GB 9706.12007 《医用电气设备 第1部分:安全通用要求》

GB/T 147102009 《医用电器环境要求及试验方法》

GB/T 16886.12011 《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验》

GB/T 16886.52003 《医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验》

GB/T 16886.102005 《医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》

YY/T 03162008 《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

YY 910571999 《医用脚踏开关通用技术条件》

YY 05052012 《医用电气设备 第1-2部分:安全通用要求 并列标准:电磁兼容 要求和试验》

IEC60601-2-57《医用电气设备 第2-57部分:治疗、诊断、监测和整容/美学使用的非激光光源设备的基本安全和基本性能专用要求》适用于波长范围在200nm3000nm之间光源(包括连续和脉冲)设备的基本安全和基本性能,预期在人体产生非视觉光生物效应,用于治疗、整容的光源设备。本标准正在转化中,建议参考引用。

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的通用标准和方法标准。申请人还可根据产品的特点引用一些行业外标准和/或一些专用标准。

(六)产品的预期用途

强脉冲光治疗仪的预期用途一般限定于以下方面:

1.治疗浅表性皮肤增生色素性病变;

2.治疗浅表性皮肤血管性病变;

3.祛除多余毛发。

(七)产品的主要风险

产品的风险管理报告应符合YY/T 03162008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,判断与产品有关的危害,估计和评价相关风险,控制这些风险并监视控制的有效性。

附录提示性列举了强脉冲光治疗仪可能存在危害的初始事件和环境,示例性地给出了危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系。

由于强脉冲光治疗仪的原理、功能和结构的差异,本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分,不是风险管理的全部。制造商应按照YY/T 03162008中规定的过程和方法,在产品整个生命周期内建立、形成文件保持一个持续的过程,用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性,以充分保证产品的安全和有效。

(八)产品的研究要求

申请人应提供关于强脉冲光治疗设备的技术说明文件,至少包括以下内容:

1.申请人应根据申报产品的实际情况结合产品结构详述产品工作原理和作用机理。

2.综述同类产品的现状及发展趋势描述本次申报产品与已上市同类产品的创新点、相似点和不同点,建议以列表的方式表述,比较的项目应至少包括产品名称、型号规格、工作原理、作用机理、治疗头滤光方式、终端输出脉冲光波长范围、脉冲能量及能量密度、脉冲宽度、关键组件、预期用途等。包括本企业已经上市同类产品或其他企业已经上市的同类产品。

3.提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明,包括工作原理、结构组成、基本性能指标、基本功能及与质量控制相关的其他指标的确定依据等,明确所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。应结合产品的作用机理详述性能指标(如能量、脉宽、重复频率等)确定的依据,并提供强脉冲光输出各模式(脉冲、脉冲串等)的波形图。如适用的国家标准、行业标准中有不适用的条款,也应将不适用的条款及理由予以说明。对于特殊功能,企业应提交详细资料说明工作原理和作用机理并验证准确性。

4.软件研究

参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》提交相关软件资料,软件安全性级别原则上定义为B级。

5.生物相容性

临床使用中通常会在患者的皮肤上涂上一层耦合剂,但治疗头仍存在接触患者的可能性,因而需对接触患者的部件进行生物学评价。根据GB/T 16886.12011《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验》标准进行生物相容性评价,提供接触部件名称、患者接触类型、患者接触时间、患者接触材料名称。至少考虑以下方面的要求:细胞毒性、致敏性、皮肤刺激,并提供评价资料。

6.灭菌和消毒方法

在操作中,设备有被污染、液体或沉积物留于瑕疵和缝隙的可能性,需要清洗和消毒。应提供推荐的清洗和消毒方法、推荐使用的试剂及其确定依据,并提供清洗和消毒有效性的验证资料。

7.产品有效期和包装研究

申请人应提供产品使用期限和确定依据

提供氙灯曝光次数的验证资料。

产品包装标记应符合GB/T 1912008包装储运图示标志》的要求,并提供符合证据。提供在宣称的有效期内运输存储条件下,保持包装完整性的依据。

(九)产品技术要求应包括的主要性能指标

本指导原则列出了强脉冲光产品可能涉及的主要性能参数,企业可根据自身产品的技术特点制定性能指标的具体要求。

1.技术要求

1)输出光波长范围

明确各治疗头或滤光片的短波及长波的截止波长。

2)脉冲参数

脉冲输出方式:一次触发(单次曝光)单脉冲或脉冲串;

单脉冲:脉冲宽度、脉冲功率或脉冲能量;

脉冲串:脉冲宽度、脉冲间隔或脉冲重复频率、脉冲能量、脉冲个数;若有子脉冲应注明并明确子脉冲的个数、子脉冲占空比的范围及子脉冲的脉冲宽度、脉冲能量。

在技术要求附录中给出各输出方式的波形示意图;

工作方式:单次曝光、重复曝光;

如有新的特性根据实际情况描述。

3)治疗端面的能量密度

4)输出光斑尺寸

5)最大能量及所对应的脉冲宽度

6)终端能量输出的均匀性

7)能量输出稳定性及复现性。

8)皮肤制冷功能

明确治疗头对皮肤温度控制的范围。

9)工作数据的准确性

参考IEC60601-2-57《医用电气设备 第2-57部分:治疗、诊断、监测和整容/美学使用的非激光光源设备的基本安全和基本性能专用要求》标准中的要求,在工作区域上测得的输出实际值与设定值的偏差必须不大于±20%

10)出光控制方式及防护,设计包含待机准备。

若含有脚踏开关,原则上脚踏开关应与主机一同申报并符合YY 910571999《医用脚踏开关通用技术条件》的要求。若在治疗头上有控制按钮,则相关功能建议参考脚踏开关标准的要求。

11)需配备防护镜和眼罩,应参考相关标准。

12)冷却系统的要求,应明确对光源及系统进行冷却的要求。

2.试验条件

试验条件在试验方法的第一条。建议包含以下内容:

正常工作环境条件(包括环境温度、相对湿度、大气压力)。

网电源供电设备的电源电压(或电源电压适用范围)、频率、电压波动。

3.安全要求

医用电气设备应符合GB 9706.12007《医用电气设备 第1部分:安全通用要求》的要求。医用电气系统应符合GB 9706.152008《医用电气设备 第1-1部分:安全通用要求并列标准:医用电气系统安全要求》的要求。

4.电磁兼容

1)应符合YY 05052012《医用电气设备 第1-2部分:安全通用要求 并列标准:电磁兼容 要求和试验》中规定的要求。

GB 48242013工业、科学和医疗(ISM)射频设备 骚扰特性 限值和测量方法进行分组和分类,该类产品为1A类。

2)基本性能

制造商若在随机文件中说明基本性能,建议包含但不限于以下内容

终端输出能量(能量密度)误差不超过±20%

无非预期的输出(这里主要从安全角度考虑,例如:不能有设置模式的改变或待机下有能量输出的现象发生)。

3)电磁兼容性试验要求

提供测试模式选择依据,基本性能选择依据,检品典型性的选择依据。

治疗头按其结构酌情分析设备只含有一个治疗头但配有不同的滤光片,若滤光片为非电磁敏感元器件,则可选择一个代表性的滤光片进行试验。

(十)同一注册单元中注册检验典型产品的确定原则和实例

典型产品的确定原则:

1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。

2.考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。

3.注册单元内各种产品的主要安全指标、性能指标或功能不能被某一产品全部涵盖时,则应选择涵盖安全指标、性能指标和功能最多的产品作为典型产品或选择多个型号作为典型产品。

例如,选择治疗头个数最多的设备作为典型产品。如果某设备含有多种脉冲模式,则应选取其作为典型性产品。若一个型号所含的治疗头个数无法涵盖注册单元内所有治疗头类型时,可选择多个型号作为典型产品,相同的治疗头无需重复检测。

(十一)产品生产制造相关要求

1.生产工艺

应当明确生产加工工艺。可采用流程图的形式。注明关键工艺和特殊工艺,并说明其过程控制点。如:反射聚光器件的镀膜工艺。

2.生产场地

应当明确生产场地,如有多个研制、生产场地、应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(十二)产品临床评价要求

注册申请人按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

1.同品种对比分析中的注意事项

(1)波长范围:大部分已注册上市设备的波长范围中,长波长可到1200nm,但目前,部分产品的长波长仅到950nm甚至更短,或者比1200nm更长,此时需提交临床资料和技术资料,从理论及临床方面说明产品的安全有效性。

(2)脉冲能量:过高的脉冲能量会造成不同程度的不良事件,对比分析中,如果申报设备的脉冲能量高于对比设备的脉冲能量,需详细说明产品控制能量使用的方法,保障设备安全使用的脉冲能量、能量密度的数值及变化情况。

(3)脉冲特征:是指一次触发设备能够输出的光脉冲特征,包括是单脉冲还是脉冲串,光波形状与特征,峰值功率,脉冲宽度、脉冲间隔的数值,以及参数是否可调的状况与调控方法等。需详细对比申报产品与同品种产品的脉冲特征,从作用机理及临床使用情况等方面说明产品的差异是否对安全有效性产生不利影响。

2.临床试验的注意事项

如果同品种对比不能充分说明申报产品的安全性和有效性,申请人应按照规定提交临床试验资料。临床试验应在取得资质的临床试验机构内,按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。

临床试验在设计阶段应注意:

(1)如果临床试验无法说明最高能量状态下申报功能使用的安全性,需提供动物试验数据,说明申报设备的临床试验使用能量,与最高能量状态下作用动物组织具有组织效应特点的一致性,并说明量效关系。动物试验见附录

(2)每个适应证均应有符合统计学意义的样本量来验证申报产品的安全有效性。

(3)临床试验机构中采用的对照机,建议与试验机具有一致性。如果试验机在光性能与光波特征上具有创新性,建议使用最接近的已上市设备开展临床对照试验,并需附带说明。

(十三)产品说明书和标签

产品说明书和标签应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)和GB 9706.1GB 9706.15(若适用)、YY 05052012中关于说明书和标签的相关要求。

强脉冲光治疗仪说明书应包含的说明:

1.制造商应提供正确操作的详细说明,包括为了避免可能的有害光辐射的照射采用明显的警告。

2.制造商应提供由用户进行维护的详尽说明,包括为了避免可能的有害光辐射的照射采用明显的警告。

3.强脉冲光设备的制造商应(或负责准备)向用户提供以下信息:

1)所有治疗头的能量密度

注:这项信息应以表格或图表的形式提供,任何一种形式都必须提供充分的信息以便能够对光辐射危害进行定量评估。

2)给出不同适应证及治疗情况下的推荐治疗参数。

3)眼睛和皮肤的危害距离。

4)制造商应向用户提供以下各项的补充说明:每个脉冲的脉冲持续时间;一个脉冲串的持续时间;脉冲间隔;重复频率;一个脉冲串里的脉冲数。

5)强脉冲光设备制造商应提供包含所有相关安全信息的使用说明或操作手册。制造商有责任提供以下安全信息,并决定需要提供哪些相关的信息:

安装、维护和安全使用的详细说明,包括为了避免可能的有害辐射的照射而采用的明显警告

对培训的建议

提供粘贴在强脉冲光设备上的所有要求标记及其危害警告的字迹清楚的复制件(颜色任意);标记应至少包含风险三类标记、强光发射标记、辐射输出量标记

清楚指出所有发射窗口的位置

控制、调整及使用和维护程序一览表,包括警告:注意:不按此规定使用控制或调整装置、或执行各步操作,将可能引起有害的辐射照射”。

应有提示:说明应防止对强脉冲光设备的非授权使用,例如:不使用时要从钥匙开关上取走钥匙

对眼睛和皮肤防护的详细说明

对能量进行校准的周期或频次

应有警告,例如:如果存在易燃的材料、溶液或气体,或在富氧环境中使用强光源设备,有发生火灾的危险。有些材料如深色衣服或棉毛物,在氧气充足的环境下,可能会被强脉冲光设备正常使用时所产生的高温点燃。用于清洗和消毒的溶剂和可燃溶液应该在使用强脉冲光设备前使其挥发

如果设备需要在低温环境下贮存和运输,是否需要排空冷却水的说明

产品有效期以及治疗头的曝光次数。

三、审查关注点

(一)进口产品应提供资料证明治疗头或滤光片已在境外上市。例如在EC符合性声明、CFG等批件中体现治疗头或者滤光片的具体信息。

(二)综述资料中应含有产品结构组成图,每个型号均应有外观图。并提供所有治疗头或滤光片的图片和规格型号。详述申报产品的工作原理及作用机理。提供治疗头内部结构,并明确氙灯的相关信息,如制造商、规格型号等。

(三)产品的主要风险是否列出,并通过风险控制措施使产品的安全性在合理可接受的程度之内。

(四)研究资料详述性能指标(能量、脉宽、重复频率)确定的依据,并提提供强脉冲光输出各模式(脉冲、脉冲串等)的波形图;详述产品调节能量的方式,是调节脉宽还是提高功率。提供氙灯的输出光谱图。

(五)建议说明书中提及的性能参数写入技术要求中。若有某些关键的功能,那么能定性定量评价这些功能的技术参数也建议写入技术要求中。技术要求中应明确软件的名称及公布版本号。

(六)说明书中应明确适应证,且适应证应与临床试验结果相符;必须告知用户的信息和注意事项应准确、完整,外部标识应符合相关的要求。

(七)临床评价报告中应体现产品最大能量下的安全有效性,对每种适应证的验证应充分。

(八)产品电气安全性能和主要技术性能指标是否执行了强制性国家标准强制性行业标准,是否引用了适用的推荐性标准。性能指标的确定是否能满足产品的安全有效性。


附录

 

强脉冲光治疗仪产品风险要素及示例

 

表1  产品主要初始危害因素

通用类别

初始事件和环境示例

不完整的要求

设计参数的不恰当规范:可触及金属部分、外壳、应用部分等与带电部分隔离/保护设计缺陷,电介质强度低,导致对电击危险防护不够,可能对使用者或患者造成电击危害;设备插头剩余电压过高;提拎装置不牢固,设备脚轮锁定不良,移动式设备稳定性差,机械调节系统支撑件强度不足,设备面、角、边粗糙,对使用者造成机械损伤;电磁兼容性不符合要求,导致设备基本性能降低或干扰其他设备的正常工作;受潮防护能力不足,冷却系统管道漏液、堵塞和设备进水,导致电击危害;等等。

性能参数不恰当规范:光脉冲能量、辐照均匀性、能量不稳定度、指示误差较大或不受控导致无治疗效果或引起烧伤、灼伤;等等。

光学系统的光路失效:光损增大;杂散辐射等等。

与人体直接接触部件材料的生物安全性问题。

说明书中相关信息不恰当不规范:使用说明书未对设备正确使用的内容和执行方式、设备的维护、保养方式、方法、频次进行说明,导致设备不能正常使用;等等。

元器件、附件或组件功能失效:光源输出异常(辐照强度增加或减小)、控制装置故障,导致设备无法按设定参数正常工作,安全性能出现隐患;等等。

寿命的结束:设备/附件的使用寿命和贮藏寿命导致设备/附件超期非正常使用、器件松动,致使稳定性等性能指标降低,安全性能出现隐患;等等。

适应证、禁忌症的缺失对医护人员的告诫不够导致患者受伤;等等。

制造过程

制造过程更改的控制不充分:控制程序修改未经验证,导致设备性能参数指标不符合标准要求;等等。

制造过程的控制不充分:生产过程关键工序控制点未进行监测,导致部件或整机不合格;等等。

供方的控制不充分:外购、外协件供方选择不当,外购、外协件未进行有效进货检验,导致不合格外购、外协件投入生产;等等。

运输和贮藏

不恰当的包装:产品防护不当导致设备运输过程中损坏;等等。

不适当的环境条件:在超出设备规定的贮藏环境(温度、湿度、大气压力)贮藏设备,导致设备不能正常工作;等等。

环境因素

物理学的(如热、压力、时间):过热/冷环境可能导致设备不能正常工作;等等。

电磁场(如对电磁干扰的敏感度):抗电磁干扰能力差,特定环境设备工作不正常;等等。

不适当的能量供应:设备的供电电压不稳定,导致设备不能正常工作或损坏、输出参数不准确;等等。

清洁、消毒和灭菌

未对清洗、消毒过程进行确认或确认程序不规范;等等。

处置和废弃

未提供信息或提供信息不充分:未在使用说明书中对设备的废弃处置进行提示性说明;等等。

材料

生物相容性:与人体接触的光辐射器等部件材料选择不当可致过敏等反应;等等。

人为因素

设计缺陷引发可能的使用错误。

易混淆的或缺少使用说明书:如缺少详细的使用方法、缺少必要的技术参数、缺少必要的警告说明、缺少必要的电路图和元器件清单、缺少运输和贮存环境条件的限制;未提供关于治疗人体不同部位的照射时间和安全照射距离的说明;未提供对于其接受治疗部位热敏感性差的患者必须在医生指导下进行的警告;设备在故障状态(如变压器过载、断开保护接地线、设备的元器件出现故障)下运行可产生危险警示不足;使用前未检查设备工作状态;操作说明过于复杂,不易懂;未说明如何正确维护、保养设备/附件;等等。

清洗、消毒或灭菌程序不明确或不清晰。

设置参数或其他信息的显示不明确或不清晰,设置参数未标示单位或标示了错误的单位;等等。

光的有害辐射,人员防护问题不明确或不清晰。

光辐射引起的热效应的警告不明确或不清晰。

输出强度不准确;等等。

由缺乏技术的/未经培训的人员使用:使用者/操作者未经培训或培训不足,不能正确使用和维护、保养设备;等等。

失效模式

由于控制模块失效无法使用;出光开关的软件的失效治疗仪会自动出光等。

 

2  部分危害、可预见的事件序列、危害处境

和可发生的损害之间的关系

危害

可预见的事件序列

危害处境

损害

电磁能(电磁干扰)

使用环境内其他设备对强脉冲光治疗仪电磁干扰导致电气设备非控制启动或输出参数(如脉冲光强度、治疗时间)非预期增加。

1)设备输出强度意外增加。

2)治疗时间意外增加。

灼伤患者

电能

出厂产品质量控制不严。

1)应用部分漏电流超过标准要求

2)绝缘失效。

使用者电击损伤、死亡

电气间隙、爬电距离不够,运输碰撞使得机器金属部件带电

操作时碰触到带电金属部件

电击操作者、患者

断电后网电源回路有过高的剩余电压

断电瞬间拔下网电源插头时,操作者接触到插头

电击操作者

冷却水温度过高对氙灯的冷却效果降低,致使氙灯破裂和冷却水泄露

泄露的冷却水带电或可能使机箱、操作手具等带电,操作者接触到这些部件

电击操作者、患者

光能

不正确的输出光谱中有过多的紫外线辐射。

本产品的光辐射是向各个角度的非相干自由辐射,不同于激光对眼睛的潜在危害。但近距离的直视出光窗口仍存在危害。

紫外线过多可导致皮肤损伤。

可能对眼睛造成不适甚至损伤

皮肤眼睛损伤

治疗室内或操作者、患者身上有反光物品(玻璃,镜子,项链等金属物)

操作时强光照射在反射物上,造成光反射及散射至非预期目标

灼伤皮肤及眼睛

热能

散热条件变差

长时间使用造成局部温升过高,引起组件着火

火灾

散热条件变差

长时间使用造成操作手具壳或出光口温度过高

烫伤皮肤

底板开孔不当,设备内部着火的热源、火星掉到地板上

着火后引燃地上物品

火灾

声能

提示音异常、风扇、水泵等噪音超标

操作人员注意力不集中操作失误

造成患者或操作者不适

灼伤患者

机械能

机械装置松动。

治疗头(手具)支撑失效跌落。

患者机械损伤

设备重心不稳

推动设备下坡或过槛时设备倾斜、翻倒

砸伤患者、操作者

凸缘或机架的边缘和毛刺

操作者或患者行走中接触到这些部位;操作者移动设备时碰触到这些部位

损伤可触及的操作者、患者

意外的踩踏;地板刹车锁定装置解锁。

设备非预期性移动。

操作者操作失误导致患者损伤、病情加重

功能的丧失或损坏

1)光源输出不稳定;

2)光路控制失效;

3)控制电路失效;

4)冷却系统故障。

1)过热危险

2)设备输出强度意外增加。

灼伤患者;

损坏设备

不完整的使用说明书

1)使用说明书未对部件/附件使用作出详细说明;

2)使用说明书未对部件/附件安装作出说明;

3)使用说明书未对消毒、灭菌程序作出详细说明;

4)错误的附件安装说明;

5)未提供关于治疗人体不同部位的照射时间说明;

6)未提供对于其接受治疗部位热敏感性差的患者必须在医生指导下进行的警告

7)操作说明书过于复杂

1)设备不能正常工作;

2)错误的安装、操作

3)治疗头没有消毒换下一位患者继续使用

损坏设备、使用者电击危险、伤害患者。

 

可能造成交叉感染

不完整的标识

1)无眼睛防护标志;

2)无类别标志;

5)符号、层次、颜色的准确性不够

1)无佩戴防护眼镜意识;

2)无安全使用意识

3)信息的显示不明确导致误操作

4)贴示位置不对有可能引起误操作

对患者或操作者的眼睛等部位造成永久性伤害

服务和维护规范不恰当

对操作者的培训不充分仪器校准由缺乏技术培训的人员进行

错误操作

损坏设备、使用者电击危险、伤害患者

环境

在环境温度低于冰点的治疗室内存放设备

水路冻裂,氙灯断裂,使用时设备漏水、带电

电击

设备运输时,环境温度低于冰点

水路冻裂,安装和使用时设备漏水、带电

电击

 


附录

 

动物试验

 

强脉冲光基础研究与临床应用已多年,资料相对完整,申报资料一般不需要提供动物试验报告。但是,如果出现下列情况需要提供动物试验报告:

申报设备为既往未曾开发、新的强脉冲光光源(光谱范围),需要提供在临床试验前,为伦理委员会提供的动物试验报告,说明该光源在动物模型应用时的安全性、有效性及量效关系;

申报设备的能量较以往有提升,但又没有或无法使用最高能量开展临床试验,不能说明最高能量状态下申报功能使用的安全性。此时,需提供动物试验数据,以说明申报设备的临床试验使用能量,与最高能量状态下作用动物组织具有组织效应特点的一致性,并说明量效关系。

一、动物试验的基本要求

动物试验应在有资质的单位进行。

动物试验时,应选择与申报设备在临床应用的人体部位、组织结构特征接近的实验动物或已公认的实验动物模型,应至少完成5只以上的动物,每组试验数据至少重复5遍,以排除动物个体差异的影响。

根据试验目的,试验大致可分为两种情况。一种情况为,试验仅限于观察强脉冲光与皮肤组织作用的安全性和量效关系。此种试验,多属于急性试验,试验完成,需即刻在动物受照部位切取病理,送病理科完成后续相应工作,动物则根据相关规定处理。另一种情况为,试验部位受照后,根据试验计划,试验者即刻在部分试验部位切取病理后,然后缝合创面,实验动物需继续饲养一段时间。在饲养期间,需根据治疗与病变的特点,观察治疗部位的远期疗效,并在不同的时间节点,再次或多次切取病理标本,以便观察治疗后不同时间的伤口愈合、毛发脱除、血管闭合、组织反应、细胞凋亡等情况,直至一个完整组织反应周期完成。此类试验,观察周期变化较大,需根据病种特点决定。

二、动物试验的目的

新脉冲光光源(如光谱范围)的试验目的是:证明该光源在动物模型应用时的安全性、有效性及量效关系。

光源在峰值功率和/或能量方面较以往申报有增加,又无法通过临床试验证明新增部分功率和/或能量的安全性,动物试验的目的是:证明光源新增功率和/或能量,尤其是使用最大功率和/或能量作用动物组织,具有与以往申报功率和/或能量在组织效应特点方面的一致性,使用安全性,并说明量效关系。

三、动物选择及试验过程

(一)试验基本条件

具备外科无菌手术条件。根据试验观察项目的要求选择试验动物。建议使用有试验批号的实验动物。观察色素性病变的治疗效果,建议小型动物使用豚鼠,大型动物使用猪;观察血管性病变的治疗效果,建议使用鸡冠血管模型或兔耳模型;观察毛发脱除治疗效果,建议使用白皮黑毛试验用小型猪。

(二)试验设计

1.根据不同的试验目的,选择理想的实验动物。

2.试验应满足验证剂量条件的安全性、有效性,说明量效关系这两项基本要求。根据试验分组的多少,实验动物可以提供试验部位面积的大小,试验结束切取病理标本块大小等具体情况,在试验部位合理分区或分组。建议每只实验动物,至少应承载一个试验组的操作;每个试验组至少要在5只动物进行重复。

(三)试验操作

1.试验实际操作应按照强脉冲光的说明书上有关各种治疗手具的使用方法正常使用。

2.关于试验周期。

试验目的、观察项目不同,试验周期不同。试验周期应根据实际需求在能够说明安全、有效性以及量效关系的原则下自行制定。

3.关于试验内容。

大多需要对各试验部位经不同剂量条件治疗后情况进行大体观察、拍摄照片;对病理标本制作的病理切片进行微观观察、拍照并测算数据,记录各种组织现象与反应。

四、动物试验分析评价及结论

动物试验需对取得的动物试验数据进行最终的风险分析及评价,并得出研究结论。

(一)宏观数据的评价与分析

在试验时应对试验部位的宏观情况进行描述,是否存在不良反应与风险;如果实验动物需要进行慢性试验观察,还应对治疗部位以及试验模型在饲养期间的病变形态等情况进行动态观察与描述,记录分析不良事件与风险。

(二)微观数据的评价与分析

对病理切片进行显微镜下观察与测量结果进行分析,得出组织效应与病理变化的相应数据,用以说明申报样机的安全性、有效性指标与特点,以及简单的量效关系特点。

(三)分析总结

根据宏观与微观观察数据及测量结果,分析说明新增高功率和/或高能量部分组织效用特点及量效关系特点与原申报剂量或常用剂量的组织效应特点及量效关系具有一致性,具有动物试验应用的安全性。

附件4

 

促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则

 

本指导原则旨在指导注册申请人对促甲状腺素检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对促甲状腺素检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

促甲状腺素检测试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血清、血浆或其他体液中的促甲状腺素(ThyrotropinThyroid Stimulating HormoneTSH)进行体外定量检测的试剂。本指导原则适用于以酶标记、(电)化学发光标记、(时间分辨)荧光标记等标记方法为捕获抗体,以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体包被抗体,定量检测TSH的免疫分析试剂,不适用于以胶体金标记的TSH试纸条、用放射性同位素标记的各类放射免疫或免疫放射检测试剂、新生儿血斑TSH检测试剂。

根据《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》(食药监械管〔2013242号),促甲状腺素检测试剂应按照第二类医疗器械管理。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。

二、注册申报材料要求

(一)综述资料

TSH是腺垂体分泌的调节甲状腺功能的激素。人类的TSH为一种糖蛋白,是由垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素,含211个氨基酸,糖类约占整个分子的15%。整个分子由两条肽链——α链和β链组成。分子量为28000DTSH 受促甲状腺激素释放激素刺激,在24小时均呈脉冲式分泌。正常人TSH的分泌有节律性,清晨24时最高,以后渐降,至下午68时最低。失眠可增加其峰值,而睡眠则降低其脉冲。不仅如此,TSH 的分泌尚有季节性变化。

TSH使细胞呈高柱状增生,从而使腺体增大。TSH的分泌一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH)的促进性影响,另一方面又受到甲状腺激素的负反馈性调节,二者互相拮抗,它们组成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴。正常情况下,下丘脑分泌的TRH量,决定腺垂体甲状腺轴反馈调节的水平。TRH分泌多,则血中甲状腺激素水平的调定点高,当血中甲状腺激素超过此调定水平时,则反馈性抑制腺垂体分泌TSH,并降低腺垂体对TRH的敏感性,从而使血中甲状腺激素水平保持相对恒定。骤冷等外界刺激经中枢神经系统促进下丘脑释放TRH,再经腺垂体甲状腺轴,提高血中甲状腺激素水平。

甲状腺功能改变时TSH 的波动较甲状腺激素更迅速且显著,是反映下丘脑-腺垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。临床测定TSH主要用于:诊断临床或亚临床的甲亢和甲减;监测原发性甲减L-T4替代治疗;诊断甲状腺功能正常的病态综合征(Euthyroid Sick SyndromeESS);诊断中枢性甲减(垂体性、下丘脑性);诊断不适当TSH分泌综合征(甲状腺激素抵抗综合征)。

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容,其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍。应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。

(二)主要原材料研究资料(如需要提供)

1.检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制,则应详述抗体的名称及生物学来源,申请人对该抗体技术指标的要求(如外观、纯度、蛋白浓度、效价等),且其生产工艺必须相对稳定,并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准;如为申请人外购,则应详述其名称及生物学来源,外购方名称,提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书,详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。供货商应相对固定,不得随意更换。

2.其他主要原辅料的选择及验证资料,如包被板、反应缓冲液等,申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据,确定质量标准。若为外购,应提供外购方名称并提交外购方出具的检验报告。

3.校准品、质控品(如有)的原料选择、制备、定值过程及试验资料。

4.申请人应根据GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源性文件,校准品应溯源至现行的国家参考品或国际标准品。

(三)主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需要提供)

生产工艺主要包括:各组分制备工艺的研究,包括试剂的配方及工艺关键参数的确定依据等。反应体系主要包括:反应条件、样本用量、试剂用量等确定的依据。

1.主要生产工艺介绍,可以流程图方式表示,并简要说明主要生产工艺的确定依据。

2.产品反应原理介绍。

3.抗体包被研究:申请人应考虑如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响,通过试验确定上述指标的最佳组合。

4.体系反应条件确定:申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响,通过试验确定上述条件的最佳组合。

5.体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定:申请人应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响,通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测,申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究,通过试验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他试剂用量(标准品、标记物、底物等)的研究资料。固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料。

6.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。

(四)分析性能评估资料

企业应提交产品研制阶段进行的所有性能验证的研究资料,包括具体研究方法、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料。建议选择多批产品对以下分析性能进行研究:空白限、准确性、特异性、线性、精密度(分析内、分析间、批间)等指标,具体研究方法建议参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南(CLSI-EP)或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。

对于适用多个机型的产品,应提供产品说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料(主要性能)。如产品涉及不同包装规格,则需要提供每个包装规格在不同型号仪器上的评估资料;如已验证不同包装规格之间不存在性能上的差异,需要提交包装规格间不存在性能差异的说明。

1.准确性

对准确性的评价通常采用与国家标准品(或国际标准品)的比对分析。用试剂盒缓冲体系将TSH国家标准品配制成与试剂盒内校准品相应的(一般不少于5个)浓度点,试剂盒内校准品与相应的国家标准品同时进行分析测定,每点平行测定不少于2次,用双对数或其他适当的数学模型拟合,计算两条剂量-反应曲线的斜率和效价比。要求两条剂量-反应曲线不显著偏离平行;以国家标准品为对照品,试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.9001.100之间。

2.空白限

空白限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品(或校准品稀释液)进行至少20次重复检测,以空白信号值均值加两倍标准差(+2SD)计算浓度值报告空白限。空白限应不高于0.10mIU/L

:空白限即行业标准YY/T 1218—2013中的最低检出限。

3.线性范围及线性

建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似,理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清,且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性范围时,需在预期测定范围内选择711个浓度水平。例如,将预期测定范围加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平,然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系,确定线性范围。

剂量-反应曲线的线性可使用试剂盒校准品进行验证,用双对数或其他适当的数学模型拟合,剂量-反应曲线的线性相关系数r应不低于0.9900。对于未配备校准品的试剂盒,取TSH国家标准品(或其他高浓度样品),按照试剂盒说明书声称的线性范围,配制适当的(一般不少于5个)浓度点,建立相应的剂量-反应曲线,其线性相关系数r应不低于0.9900

4.精密度

精密度的评估应使用2—3个浓度水平的质控品进行测定,质控品浓度包括参考区间上下限附近的浓度值和中高浓度值。

一般包括分析内、分析间、批间精密度的评价。

1)分析内精密度:同一批次的检测试剂对线性范围内的23个浓度的质控品进行重复检测10次,计算10次测量结果的平均值()和标准差(SD),根据公式CV=SD/×100%得出变异系数,手工操作试剂盒质控品测定结果的变异系数(CV)应不大于15.0%,全自动免疫分析系统试剂盒质控品测定结果的变异系数(CV)应不大于8.0%

2)分析间精密度:同一批次的检测试剂,不少于3次的独立分析,每次重复检测线性范围内的23个浓度的质控品10次,计算30次测量结果的平均值()和标准差(SD),根据公式CV=SD/×100%得出变异系数,变异系数(CV)应不大于20.0%

3)批间精密度:用不少于3个批次的检测试剂对线性范围内的23个浓度的质控品各重复检测10次,计算30次测量结果的平均值()和标准差(SD),根据公式CV=SD/×100%得出变异系数,变异系数(CV)应不大于20.0%

精密度的评价方法并无统一的标准可依,可根据不同的试剂特征进行,前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。

5.分析特异性

1)交叉反应:易产生交叉反应的其他抗原、抗体等的验证情况,应至少验证与促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)的交叉反应情况,其中FSH浓度不低于200 mIU/mlLH浓度不低于200 mIU/mlHCG浓度不低于1000mIU/ml

2)干扰物质:样本中常见干扰物质对检测结果的影响,如高脂、黄疸、类风湿因子、嗜异性抗体等干扰因子的研究(结果应量化表示,禁用轻度、严重的模糊表述);

6.钩状(Hook)效应(如有):说明不会产生Hook效应的浓度上限或相关研究,如需稀释,应注明对稀释液的要求、最佳或最大稀释比例。每个浓度重复3份,对钩状效应进行合理的验证。建议在产品说明书上明示对钩状效应的研究结果。

7.抗凝剂的影响

如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本,应采用各种适用抗凝剂抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究。方法为对比线性范围内的同一病人的血清和血浆样本(不同抗凝剂至少20例),应包含医学决定水平以及低值浓度样本进行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样本检测结果的一致性。

8.方法学比对(如有)

采用参考方法或国内外普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法,与拟申报试剂同时检测一批病人样品,从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内,说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符,对同一份临床样本的医学解释,拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。

在实施方法学比对前,应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估,只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。

(五)参考区间确定资料

参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。样本来源应考虑不同年龄、性别、生活习惯、地域等因素,尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。建议参考CLSI/NCCLS EP28-A3C

(六)稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容,申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性(有效期)、运输稳定性、开瓶稳定性等研究,申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究,应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

后者主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效性验证,可以在合理的温度范围内选择温度点(温度范围),每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证,从而确认不同类型样本的保存稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中分别进行详细说明。

(七)临床评价资料

1.临床试验研究方法

选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂,采用试验用体外诊断试剂(以下称考核试剂)与之进行比较研究试验,证明本产品与已上市产品等效或优于已上市产品。建议预实验选择两种对比试剂同时进行验证,考察其误差范围,选择其中一种作为正式试验的对比试剂,另一种可作为第三方试剂。尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类产品作为对比试剂。

2.临床试验机构的选择

1)第二类产品申请人应当选定不少于2家(含2家)有资质的临床试验机构开展临床试验。

2)临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各类样本,实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节(仪器、试剂、质控及操作程序等),熟悉评价方案。在整个实验中,考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下,定期对仪器进行校准,最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.临床试验方案

临床试验实施前,研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设置应基本一致,且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施,不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成,申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外,不得随意干涉实验进程,尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准,任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致,且每种样本类型例数的选择应符合基本的统计学要求。各临床试验机构选用的对比试剂应一致,对比试剂的适用机型应评估一致性后选用,以便进行合理的统计学分析。

4.研究对象选择

4.1临床试验样本量的确定:申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途和该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量。在符合指导原则有关最低样本要求的前提下,还应符合统计学要求。

4.1.1对于非同源性的样本类型,每种样本类型临床试验的总样本数至少为200例。对于同源的不同样本类型,其中一种样本类型临床试验的样本数至少为200例,其他样本类型再做不少于100例的可比性验证,并在至少2家(含2家)临床试验机构完成。

4.1.2应考虑样本量的分布,各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

4.2样本浓度应覆盖考核试剂检测范围,尽可能均匀分布。尽可能使不少于30%样本的测定值处于参考区间以外,但在测量范围内。

4.3建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本,包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本以及其他可能产生交叉反应的高浓度激素样本等,以从临床角度验证试剂的特异性。

5.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如相关分析、线性回归、受试者工作特征(ROC)曲线分析等。对于对比实验的等效性研究,最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析,应重点观察相关系数(r值)或判定系数(R2)、回归拟合方程(斜率和y轴截距)等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况,建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。

6.结果差异样本的验证

在数据收集过程中,对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本,应采用金标准或其他合理的方法进行复核,以便对临床试验结果进行分析。如无需复核,应详细说明理由。

7.临床试验总结报告撰写

根据《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)的要求,临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

7.1临床试验总体设计及方案描述

7.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、主要研究人员简介等基本情况介绍;

7.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准;

7.1.3样本类型,样本的收集、处理及保存等;

7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

7.2具体的临床试验情况

7.2.1考核试剂和对比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息;

7.2.2对各临床试验机构的病例数、病种分布情况进行汇总,建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比;

7.2.3质量控制,试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况,对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估;

7.2.4具体试验过程,样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的复核等。

7.3统计学分析

7.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、试验过程中是否涉及对方案的修改。

7.3.2定量值相关性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性,以y=a+bxR2的形式给出回归分析的拟合方程,其中:y是考核试剂结果,x是对比试剂结果,b是方程斜率,ay轴截距,R2是判定系数,同时应给出b95%(或99%)置信区间,定量值结果应无明显统计学差异。

7.4讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床试验有无特别说明,最后得出临床试验结论。

(八)产品风险分析资料

申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析,应符合YY/T 0316—2008/ISO 149712007《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》及附录H的要求。

风险分析资料应包含以下内容:

1.概述:简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等;

2.风险管理人员及其职责分工:明确风险管理小组成员及职责,制定风险管理流程图,明确风险管理活动的评审要求等;

3.风险可接受准则:明确风险可接受的准则;

4.预期用途和安全性有关特征的判定:以YY/T 0316-2008附录H为基础,判定产品预期用途和与安全性有关的特性,判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估,并形成问题清单;

5.风险评价、风险控制和风险控制措施:对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价,并制定相应的风险控制方案及措施;

6.综合剩余风险的可接受性评价:对比采取风险控制措施前后的风险情况,对剩余风险的可接受性进行评价;

7.风险控制措施验证:对风险控制措施的有效性进行验证分析;

8.生产和生产后监测:对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。内部监测包括生产过程控制,外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。本项内容由产品上市后补充,产品注册时提供监测信息表格的设计内容;

9.风险管理评审结论:风险管理小组下达风险评审结论。

(九)产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)的相关规定。

作为定量检测试剂,TSH产品的注册检测应主要包括以下性能指标:外观、物理检查、准确性、线性、空白限、精密度、特异性等。技术要求应不低于YY/T 1218—2013《促甲状腺素定量标记免疫分析试剂盒》的要求。

(十)产品注册检验报告

根据《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》的要求,应提供具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的产品注册检验报告和产品技术要求预评价意见。

(十一产品说明书

说明书承载了产品预期用途、样本要求、检验方法、检测结果的解释以及注意事项等重要信息,是指导使用者正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据,因此,产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的编写应符合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)的要求,境外试剂的中文说明书除格式要求外,其内容应尽量保持与原文说明书的一致性,翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明文献的相关信息。

根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求并结合TSH本身的特点,对促甲状腺素检测试剂说明书的重点内容进行详细说明,以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【预期用途】

产品的预期用途应描述为:本产品用于定量检测人血清或血浆或其他体液中的TSH浓度。适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。若用于特殊受试人群的检测,如孕妇、新生儿等,应明确说明。

简要介绍促甲状腺素及其对甲状腺功能状况评价的临床意义。应当说明该试剂检测结果不得作为患者病情评价的唯一指标,必须结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。

2.【检验原理】

详细说明检验原理、方法,必要时可采用图示方法描述。

3.【主要组成成分】

1)说明产品包含试剂组分的名称、数量及在反应体系中的比例或浓度等信息,涉及到的英文缩写应全部以中文表述。

2)对于多组分试剂应明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

3)如试剂盒中包含耗材,应列明耗材名称、数量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

4)对于产品中不包含,但对该试验必需的试剂组分,应列出此类试剂的名称、纯度,提供稀释或混合方法及其他相关信息。

5)试剂盒中如包含校准品和/或质控品,应说明其主要组成成分及其生物学来源,应注明校准品的定值及其溯源性,质控品的靶值范围。

4.【储存条件及有效期】
根据产品的实时稳定性、开瓶稳定性等稳定性研究结果,对产品的储存条件及有效期做以下说明:

1)说明产品的储存条件及有效期,如:28、-18以下保存的有效期限,避免/禁止冷冻等。如有其他影响稳定性的条件如:光线、湿度等也必须说明。

2)如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品,则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。

5.【适用仪器】

说明可适用的仪器及型号,并提供与仪器有关的信息以指导用户正确选择使用。

6.【样本要求】重点明确以下内容:

1明确本产品适用的样本类型,血液样本应当说明对采血管及抗凝剂的要求,其他样本应说明样本采集、处理及保存方式。

2样本采集:采集时间点是否受临床症状、用药情况等因素的影响,尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。
    3)样本处理、运送及保存:明确样本处理方法、样本的保存条件及期限(短期、长期)等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温,冻融次数的要求。如有需要应对高于检测范围样本的稀释方法进行规定。

7.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤,包括:
    1)实验条件:实验环境的温度、湿度等注意事项,检验试剂及样本复温等要求。
    2)试剂准备及配制方法、注意事项。
    3)待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。
    4)明确样本检测的操作步骤。

5)校准:校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制方法。对需专用仪器的产品,应注明推荐的仪器校准周期。

6)质量控制:质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等;建议在本部分注明以下字样:如果质控结果与预期不符,提示检测结果不可靠,不应出具检测报告。如质控不合格应采取纠正措施。

7)结果计算:说明校准曲线拟合方式及结果计算方法。

8.【参考区间】

应注明常用样本类型的正常参考区间,简单介绍设定该参考区间所选健康人群的区域特征,建议注明以下字样由于地理、人种、性别及年龄等差异,建议各实验室建立自己的参考区间

9.【检验结果的解释】
    对所有可能出现的结果进行合理的解释:

1)本试剂的检测结果仅供临床参考,对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

2)分析异常值出现的可能因素,明确说明对何种情况下需要进行重复检测,以及在重复检测时对待测样本可能采取的优化条件等进行详述。

3)超出检测范围的样本怎样报告结果,如要得到准确的结果需怎样处理;

4)由于方法学或抗体特异性等原因,使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会得到不同的检测结果,因此,在监测过程中,用不同试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释;建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。系列监测中如果改变试剂类型,则应进行额外的连续性检测并与原有试剂结果进行平行比较以重新确定基线值。

10.【检验方法局限性】

1)内源性干扰物质对检测结果的影响。

2)嗜异性抗体或类风湿因子等对检测结果的影响。

3)有关假性升高或降低结果的可能性分析。

4)抗凝剂对检测结果的影响。

11.【产品性能指标】

根据产品技术要求对性能指标进行描述。

12.【注意事项】应至少包括以下内容:

1有关人源组分(如有)的警告,如:试剂内质控品或其他可能含有人源物质的组分,虽已经通过了HBsAgHIV1/2-AbHCV-Ab等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

2)建议实验室的环境要求,如温度、湿度、电磁环境等。

3)对所有样本和反应废弃物都视为传染源进行处理。

4)有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。

5)仅用于体外诊断,一次性使用的提示语。

13.【标识的解释】

如有图形或符号,请解释其代表的意义。如没有,本项可以缺省。

14.【参考文献】

注明引用的参考文献,并在说明书相应内容处标注参考文献编号。参考文献的格式参考论文规范要求。

15.【基本信息】

根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求编写。

16.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

注明该产品的注册证编号。

17.【说明书核准及修改日期】

注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请,还应该同时注明说明书的修改日期。

三、审查关注点

技术要求中性能指标的设定及检验方法是否不低于相关行业标准的要求;技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。

产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求,相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)中对说明书的要求。

分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定;是否满足本指导原则中分析性能评估的要求。

参考区间确定使用的方法是否合理,数据统计是否符合统计学的相关要求,结论是否与说明书声称一致。

产品稳定性研究方法是否合理,稳定性结论是否与说明书声称一致。

临床试验采用的样本类型及病例是否满足产品声称的预期用途,样本量及临床试验机构的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。

产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316—2008/ISO 14971:2007 《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求。

四、名词解释
    (一)准确性(Accuracy):一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。

(二)空白限(Limit of BlankLoB):样品中以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值。本指导原则中的空白限为区别于零的不低于95%可信区间的最低浓度。

(三)分析特异性(Analytical Specificity):测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述,并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。

注:潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物。

(四)线性(Linearity):在给定测量范围内,给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。

(五)精密度(Precision):在规定条件下,相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示,如标准差(SD)和变异系数(CV)。

五、参考文献

(一)《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

(二)《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)

(三)《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)
    (四)《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)

(五)《临床检验质量管理技术基础》,冯仁丰,第二版,上海科学技术文献出版社,20074月。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则编制说明

 

一、指导原则编写目的

一)本指导原则编写的目的是用于指导和规范促甲状腺素定量检测试剂产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评;同时也可指导注册申请人的产品注册申报。

(二)本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有所了解,同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度,对产品安全性、有效性作出系统评价。

(三)本指导原则中的促甲状腺素检测试剂是指利用化学发光法、酶联免疫法、时间分辨法等基于抗原抗体反应原理的免疫学方法对人血清、血浆或其他体液中的促甲状腺素进行体外定量分析的试剂。

二、指导原则编写依据

(一)《医疗器械监督管理条例》(国务院令第650号)

(二)《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

(三)《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

(四)《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)

(五)《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)

六)《关于体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)

(七)国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

三、指导原则中部分内容编写考虑

(一)指导原则主要根据体外诊断试剂产品注册申报资料的要求,借鉴国家食品药品监督管理部门已发布的相关产品注册技术指导原则的体例进行编写,以便于注册技术审评人员理解。

(二)本指导原则适用范围与行业标准YY/T 1218—2013《促甲状腺素定量标记免疫分析试剂盒》一致。由于新生儿血斑TSH检测试剂,与本指导原则所述检测试剂的适用人群及检测方法差异较大,因此未包含在本指导原则中。

(三)本指导原则明确了产品应适用的现行有效的国家标准、行业标准。

(四)产品风险管理的要求以《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》(YY/T 0316—2008)为依据。

(五)因本产品未在国家食品药品监督管理总局发布的免于进行临床试验的医疗器械目录中,产品的临床评价资料依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》编写了对临床试验的要求,未编写对临床评价的要求。

(六)依据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》编写了说明书的要求,标签样稿按照《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》的要求执行,本指导原则未再重述。

(七)根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》对产品名称的要求及调研过程中的修改意见,本指导原则的名称由促甲状腺素定量检测试剂产品注册技术指导原则修改为促甲状腺素检测试剂产品注册技术指导原则

四、指导原则编写单位和人员

编写单位:河南省食品药品监督管理局。

编写小组成员:河南省食品药品监督管理局医疗器械产品行政审批人员、注册技术审评人员、器械检验人员、专业厂家代表、临床专家共同组成。

 

 

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