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化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（征求意见稿）

2016年03月28日发布

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 张总注释：CFDA后来没有发布关于一致性评价的申报资料格式，但是发布了关于化药4类仿制药的申报资料格式，我个人认为需要按照化药4类来完成申报资料，有待确认（20160702），此征求意见稿没有必要看了。 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目 录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为2.3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料 “3.2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 　包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结 1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 1.9.3稳定性数据 1.10 参比制剂 1.10.1参比制剂的选择 1.10.2基本信息 1.10.3质量考察 1.10.4溶出曲线考察 1.10.5溶出曲线长期稳定性考察 1.11 体外评价 1.11.1质量一致性评价 1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等） 1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等） 1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果 1.11.2溶出曲线相似性评价 1.11.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 1.11.2.2不同溶出仪之间结果差异考察 1.11.2.3批内与批间差异考察 1.11.2.4溶出曲线相似性比较结果 1.12 体内评价 1.12.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供） 1.12.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模 1.12.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况 1.12.1.3 生物等效性试验设计与实施 1.12.1.4 试验受试者 1.12.1.5 方案偏离 1.12.1.6 安全性评估 1.12.1.7 试验结果 1.12.1.8 生物样本分析测定 1.12.1.9 分析方法验证 1.12.1.10 质量保证 1.12.2 临床有效性 1.13 综合评价 1.14 参考文献 1.15附件 二、信息汇总表正文及撰写要求 1.1 　品种概述 1.1.1 历史沿革 说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。 提供包括原研药或国际公认的同种药物以及被仿制药的质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 1.1. 2 　批准及上市情况 介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。 说明再评价品种具体的已上市信息。包括剂型，规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。 简要说明本再评价品种自批准上市以来的生产销售、相关变更及质量稳定性情况。 1.1. 3 　临床信息及不良反应 主要不良反应，收集生产企业统计的不良反应情况，对于治疗窗狭窄的药物说明临床治疗安全窗口指数。 1.1. 4 　最终确定的处方、工艺及标准情况 处方如有变更，应以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。列表方式的示例如下： 再评价品种处方组成变化汇总 原研产品处方 变更前处方 变更后处方 主要变化及原因 工艺如有变化，应以文字或列表方式说明变更前生产工艺，变更后生产过程，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。列表方式的示例如下： 生产工艺变化汇总 变更前生产工艺 变更后生产工艺 主要变化及原因 对于仅涉及工艺变化、而不涉及处方变化的品种，也应列出制剂处方，并核实与已批准的处方的一致性。列表说明拟定处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方情况的差别及优势，以及与原研产品或参比制剂处方情况的异同及其依据。如无法核实，应说明理由。 列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。 如有关联变更，应说明关联变更的具体事项及变更理由。 1.1. 5 生物药剂学分类 列表说明不同来源的生物药剂学分类， 以文献为主，必要时，进行试验研究或验证。 不同来源的生物药剂学分类 来源 分类情况 世界卫生组织发布的BCS分类（2005年） NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年） tsrlinc网站的BCS分类 BDDCS分类 …… 1.2 剂型与产品组成 （1）说明具体的剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 说明产品所使用的包装材料或容器。 用流程图简要表述制剂工艺过程，并说明生产工艺关键点（如为包衣制剂，应说明包衣材料)，及与参比制剂生产工艺的主要差异。 1.3产品再评价研究 结合原研药或者参比制剂的质量概况(QTPP)，简要说明产品再评价目标，包括剂型、规格的选择依据，以及处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 1.3.1处方组成 1.3.1.1 原料药 简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、不同pH条件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。 说明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及依据。如进行了原料药和辅料的相容性试验，简述试验情况，包括试验设计、考察指标、试验结果等。 1.3.1.2 辅料 简述辅料是否适合所用的给药途径，结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。如有变更，对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 简述处方研究的主要内容。包括处方再评价与开发的基本思路，试验设计、考察指标和方法，试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，处方的放大和调整等。 示例如下： 某普通片剂的处方研究小结：调研情况表明，本品原处方组成与原研产品存在较大差异，为确保其质量与疗效的一致性，参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等，确定了辅料的基本种类；参考原研药的重量和大小、以及各辅料常规用量，确定了辅料的用量范围，以××××为指标，采用××××方法，对××××的种类和用量进行了比较筛选，对××××处方进行了研究，以原研药为对照药，结果显示××××，根据以上研究确定了初步的处方；在以上研究基础上，进行了影响因素稳定性考察，与原研药进行了××××的质量对比；在批量放大过程中，对××××进行了调整，确定了最终处方。 以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的研究与验证。示例如下： 再评价产品处方组成变化汇总 小试处方 中试处方 大生产处方 主要变化及原因 支持依据 过量投料：过量投料的必要性和合理性依据。 1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 综述生产工艺评价研究的主要过程、主要内容与关键点。包括生产工艺开发的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。 以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性研究与验证。 汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下： 批分析汇总 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用途 样品质量 含量 杂质 其他 指标 如果涉及到生产工艺的局部变更，对于分属Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的工艺变更情况，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。 结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的质量控制合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。 1.4 　生产（参照CDE资料3.2.P.3 生产，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 1.4.2批处方 以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 1.4.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图：提供简单明了的工艺流程图。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量(或改变处方后的注册批)为代表, 按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 （3）主要的生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。 示例如下： 生产设备名称 型号 正常批量范围 关键技术参数 生产厂 备注 （4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品）所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。 （5）列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。 1.4.4 关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。简要说明关键步骤确定以及工艺参数的研究情况和确定依据。 示例如下： 关键工艺步骤 关键工艺参数 研究情况/确定依据 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度。 1.4.5 工艺验证和评价（对于修改处方、工艺的品种需提供） 简述工艺验证方案内容，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。主要内容包括：拟验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。 以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 列表比较临床试验/BE试验样品的处方工艺、生产设备、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，说明这些差异是否影响产品的质量，简要说明研究情况。 1.5 原辅料的控制 提供辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。 成分 生产商 批准文号 执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 明确其中的关键辅料，以及对原料药及关键辅料的关键质量属性（CMA）控制情况。 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的内控标准及其起草依据。 如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。 提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。 1.6 包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1包装材料类型 以表格的方式列出包装材料类型、来源及相关证明文件： 项目 包装容器 配件注2 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 如铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝； 复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 注2：表中配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 1.6.2选择依据 在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究。一方面应关注包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会迁移至药品中，引起产品质量的变化；另一方面应关注包装材料的密封性是否会吸潮导致药品质量改变，从而引起安全性担忧。 1.7 质量控制（参照CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。 检查项目 方法（列明方法编号） 放行标准限度 货架期标准限度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 质量标准如果发生变更，应以文字或列表方式说明质量标准项目变更前后的内容对比，明确主要变化及原因。分析变更对药品质量控制水平的影响，变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。 标准变更应有充分依据，应对标准变更合理性进行分析。原则上不允许放宽标准要求，如放宽注册标准限度，或删除标准中任何内容，或变更后的测定方法降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，应提供详细的研究数据及充分的依据。 1.7.2 分析方法 简述各主要质量控制项目（有关物质、溶出度、含量等）的分析方法及其优化、建立的过程，列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。 方法学研究与验证中，如有关物质、溶出度、含量等关键质控项目的分析方法有变更，需说明方法来源及方法建立的研究过程，并依据变更程度，进行全面的及针对性的方法学研究与验证，通过研究数据说明拟定分析方法适应于相应的检测。同时，以变更前后的分析方法分别对同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应分析讨论。 变更后分析方法的检测能力应优于原检测方法，并提供相关对比研究的支持性数据。变更前后分析方法对相同三批样品检测结果如有差异，要进行科学分析，说明新方法对相应检测的适用性及优势。 标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限度数值不变，也需要提供限度确定的依据，包括文献依据及试验依据，包括近效期产品的检测结果。 1.7.3 分析方法的验证 以表格形式逐项总结验证结果。示例如下： 有关物质检查方法学验证结果 项目 可接受标准 验证结果 专属性 辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限、检测限 准确度 针对已知杂质进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性 1.7.4批检验报告 三个连续批次（批号：）和临床试验/BE试验样品的检验报告情况小结。示例如下： 项目 ××××批 ××××批 ××××批 临床试验/BE试验样品 1.7.5 杂质谱分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。可以结合原料药的杂质概况和控制情况、处方工艺情况、降解途径和降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等，进行杂质谱分析。 应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物。以表格形式整理，示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准 如由于处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质，应在处方工艺变更后，对方法的适用性进行验证。列出方法学研究情况。对方法的适用性和所进行的验证工作进行汇总分析。 对于最终质量标准中是否进行控制的杂质以及控制的限度，应提供依据。 1.7.6质量标准制定依据 提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性，综合说明拟定质量标准的整体质控水平不低于国内外药典同品种标准。 拟定质量标准与可参考的同品种质量标准的比较： 项目 拟定标准 ChP USP BP 现行原质量标准 性状 鉴别 检查 项目1 项目2 … 含量测定 重点项目可列出详细比较情况，如有关物质检查，包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 1.8 对照品 药典对照品：提供来源、批号、使用说明等。 其他来源的外购对照品和自制对照品：来源、简述制备方法和结构确证研究情况，简述含量和纯度标定的方法及结果。 1.9 稳定性（参照CDE资料3.2.P.7稳定性） 1.9.1稳定性总结（未改处方工艺的品种，仅提供长期稳定性结果） （1）试验样品 批 号 规　　格 原料药来源及批号 生产日期 生产地点 批　　量注 内包装材料 注：对于修改处方工艺的品种，稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。 （2）研究内容 常规稳定性考察结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 影响因 素试验 高温 高湿 光照 其他 结论 加速试验 中间条件试验 长期试验 结论 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 研究结果 多剂量包装产品开启后稳定性 制剂与用药器具的相容性试验 其他试验 （3）研究结论 基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下： 内包材 贮藏条件 有效期 对说明书中相关内容的提示 1.9.2 后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 应承诺对批准后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续稳定性研究方案。 1.9.3 稳定性数据 简述稳定性研究情况，列表提供主要研究结果。 （1）影响因素试验 批号：（一批样品） 批量： 规格： 考察项目 限度要求 光照试验4500Lux（天） 高温试验 60℃（天） 高湿试验 90%RH（天） 0 5 10 0 5 10 0 5 10 性状 单一杂质A 单一杂质B … 未知杂质 总杂质 溶出度 含量 其他项目 （2）加速试验 批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） 0 1 2 3 6 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 溶出度 含量 其他项目 （3）长期试验 批号1：（三批样品）批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） （低/高） 0 3 6 9 12 18 24 36 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 溶出度 含量 其他项目 1.10 参比制剂 1.10.1 　参比制剂的选择 按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求，选择和确定参比制剂。 详述参比制剂选择、备案和审核确认情况，并提供参比制剂的处方、制剂工艺、辅料与包材情况，以及对参比制剂的考察等。 1.10.2 　基本信息 提供参比制剂的生产企业名称、批号、规格等，并提供获得途径以及相关证明性文件） 1.10.3 　质量考察 每个规格需至少提供3批参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性，例如晶型、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。以表格形式整理，示例如下： 参比制剂质量考察研究结果 样品 关键项目 参比制剂 批号 批号 批号 晶型 有关物质 溶出度 含量 …… 对参比制剂上述表中数据进行批内和/或批间均一性分析 1.10.4 溶出曲线考察 参比制剂每个规格需提供3批样品的溶出曲线，考察溶出行为的批内和批间均匀性。示例如下： 参比制剂批内均一性考察结果 批内均一性(RSD) 介质、时间点 仿制制剂 批号1 批号2 批号3 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 参比制剂批间均一性考察结果 介质 时间点 批间均一性(RSD) 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 1.10.5 溶出曲线长期稳定性考察 考察参比制剂同一批号样品的溶出曲线长期稳定性数据，为实验室复核提供支持。提交申报资料时，建议提交包括3个月以上的加速试验和3个月以上室温(30±2℃/65±5%RH或说明书中的储存条件)长期试验的溶出曲线数据。 1.11 体外评价 1.11.1　质量一致性评价 1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等） 应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。列表简要说明现行版国内外药典质量标准收载情况。示例如下： 检查项目 中国药典 美国药典 英国药典 日本药典 性状 鉴别 有关物质 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 其他 含量测定 规格 列出日本橙皮书及美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法比较表，包括日本橙皮书溶出曲线图，示例如下： 溶出度方法 日本橙皮书 美国食品药品管理局溶出数据库 参比制剂（生产企业以及规格） 方法（浆法/篮法） 溶出介质 转速 取样时间 检测方法 1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数） 通过开展药品质量研究，找出与参比制剂相比影响质量和疗效一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等。 1.11.1.3　参比制剂与被评价制剂的检验结果 提供与参比制剂进行质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制制剂与参比制剂的质量一致性。以表格形式整理，示例如下： 仿制制剂与参比制剂质量对比研究结果 样品 项目 参比制剂 （批号） 仿制制剂 批号 批号 批号 性 状 外观 …… 检 查 溶出度 有关物质 含量均匀度 …… 含量 详细提供与参比制剂杂质比较研究的结果，可参照参比制剂的方法限度考察，以降解产物的量比较制剂稳定性的差异。以表格形式整理，示例如下： 样品 杂质含量 参比制剂 （批号） 仿制制剂 批号 批号 批号 已知杂质 杂质A 杂质B 杂质C …… 其他单个杂质 总杂质 明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与参比制剂中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于参比制剂。 1.11.2 　溶出曲线相似性评价 参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，制定能客观反映制剂特点的溶出试验方法，应具有适当的灵敏度和区分力。 1.11.2.1 　体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 溶出度仪需满足相关的技术要求，参照《溶出仪校验指导原则》进行机械验证及性能验证试验，并提供验证数据。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验一般推荐使用浆法或篮法，浆法转速通常选择每分钟50～75转，篮法转速通常选择每分钟50～100转。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述范围或采用其他方法均应提供充分说明。 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物，但需充分评价其必要性和可行性。 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。 推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法详见《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。 当采用pH 7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 检测方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱(图谱可列入附件中)。示例如下： 溶出量检测方法的方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 采用UV法检测辅料干扰情况；采用HPLC法相邻色谱峰的分离情况 线性和范围 包含最低和最高溶出量进行考察 定量限、检测限 准确度 针对主药成分进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统包括色谱柱、流动相的耐用性 1.11.2.2 不同溶出仪之间结果差异考察 列表表示同一批样品在不同溶出仪的溶出数据，并比较溶出曲线的差异。示例如下： 溶出仪器 时间点 溶出结果(%) 仪器之间结果差异 仪器1 (品牌、型号、校验情况等) 时间点1(分) 时间点1： 时间点2： …… 比较结论： 时间点2(分) …… 仪器2 (品牌、型号、校验情况等) 时间点1(分) 时间点2(分) …… …… 时间点1(分) 时间点2(分) …… 1.11.2.3 批内与批间差异考察 列表表示具有代表性批次的溶出数据，并比较溶出曲线差异，表中至少包括3批样品的溶出数据。示例如下： 仿制制剂批内均一性考察结果 批内均一性(RSD) 介质、时间点 仿制制剂 批号1 批号2 批号3 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 仿制制剂批间均一性考察结果 介质 时间点 批间均一性(RSD) 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 1.11.2.4 溶出曲线相似性比较结果 按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，比较被评价制剂与参比制剂的溶出曲线相似性结果。 溶出曲线相似性的比较，通常采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法进行比较（如模型依赖法），应提供充分的依据和说明。 1.12 体内评价 1.12.1生物等效性资料（按CDE相关资料要求提供） 对于口服固体制剂，应对进行人体生物等效性试验的按相关的技术指导原则要求开展并报送相关资料。如果无需进行人体生物等效性试验，应对原因和理由进行说明。 1.12.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模 以表格形成提供申报生产的各规格处方、用于生物等效性试验的样品处方。 明确用于生物等效性试验的样品处方与申报临床研究时的处方是否一致。明确用于生物等效性试验样品的生产地点、生产规模。生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的生产线生产，生产工艺应与大生产规模相同。 1.12.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况 对于同时申报多个规格的，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。理由应包括但不限于：相关的剂量比例组成、药代动力学与剂量的线性关系 (Cmax 和 AUC)，所用溶出度试验对生物利用度差异的辨识力等。 说明是否进行了空腹和餐后生物等效性试验。口服固体制剂的人体生物等效性试验一般应进行空腹给药及餐后给药的等效性研究。若仅进行一项研究（空腹或餐后等效性试验），应提供免除另一项研究的充分理由。 （备注：对于进行了多个生物等效性试验的情况，应对每个生物等效性试验分别提交以下3—10部分的内容） 1.12.1.3 生物等效性试验设计与实施 提供研究课题名称、原始资料保存地点、试验每个阶段的起止日期。 提供生物等效性试验伦理委员会审查批准情况、批准日期、受试者知情同意情况。附向受试者介绍药品信息及试验方案的临床试验手册、伦理委员会批准件及受试者知情同意书的复印件。 提供研究机构的名称、资质、通信地址。包括临床中心（受试者采样）、临床实验室（体检化验）、生物样本测试机构、数据统计分析机构的名称、资质、通信地址。提供主要研究者的相关情况及简历。 简述本项生物等效性试验的研究目的、简述研究设计类型和依据、受试者的选择依据。 提供受试者剔除标准，并明确参加研究的全部受试者例数 （包括后备、退出和放弃的所有受试者），退出情况 （每个退出受试者的情况、退出原因和退出阶段） 。 提供每个受试者的健康情况。 列出所用健康状况判断标准、实施的所有检查项目、检查时间、检查结果。试验前后检查结果与正常值的偏离情况及分析。 提供试验制剂的批号、批量和生产日期，规格和含量，检验报告书。提供给试验机构的样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人。 提供参比制剂的名称、生产商、批号、有效期、说明书复印件、来源证明（购买发票等），规格和含量，检验报告书（应由测定试验制剂的同一实验室进行测定）。 提供给试验机构的参比制剂样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人、参比制剂的选择理由。 明确试验制剂及参比制剂单次给药的剂量，如400mg×1片，200mg×2片等。并说明剂量选择依据。 说明使用药物所用液体的体积和种类，受试者餐饮方案、研究过程中对身体自身和活动限制的要求等。及上述方案制定的依据。 说明给药间隔时间（清洗时间）及其设定依据。 提供随机分组方法及分组表。 说明研究监控者是否设盲，若未设盲，提供理由。 说明受试者是否设盲，若未设盲，提供理由。 说明分析检验人员是否设盲，若未设盲，提供理由。 说明研究编码掌握者及揭盲时间。 明确采集的生物样本种类。描述样本的采集方法，说明从每个受试者采集到的样本数量、每个样本的取样体积、从每个受试者采集到的样本体积的总和、取样时间（包括方案设计时间及实际取样时间）。若实际取样与取样方案有任何偏差，均应详细说明产生偏差的原因，并对偏差可能对研究产生的影响作出分析，说明偏差是否在药代动力学分析中给予了考虑。描述生物样本的处理方法、储存方法及转运方式。 1.12.1.4 试验受试者 说明受试者（即健康或患病的志愿受试者）的确定，说明受试者种族和性别；年龄范围和平均值±SD；身高、体重范围和平均值±SD；身高/体重超出标准身高/体重表15%范围的受试者情况。 说明受试者中吸烟者的情况，并明确每个吸烟者每天的吸烟量及试验期间是否禁烟，分析评价对研究结果可能产生的影响。吸烟有可能影响药物代谢，有吸烟嗜好者原则上不入选生物等效性试验。 1.12.1.5 方案偏离 说明试验方案执行过程中发生的任何偏离，并分析讨论偏离对生物等效性试验结果的影响。 1.12.1.6 安全性评估 列表提供各受试者试验过程中观察到的不良事件/反应情况，分析与试验制剂或参比制剂的关系，并说明任何针对不良事件/反应进行的治疗。分析讨论生物等效性与观察到的不良事件/反应的关系。 1.12.1.7 试验结果 以表格形式提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度测定结果及相应的样品编号。并提供平均血药浓度和标准差。提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度时间-曲线比较图。提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后平均血药浓度-时间曲线比较图，并标明标准差。 以表格形式提供试验获得的各受试者的主要药代动力学参数（AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、F），并说明AUC的计算方法和外推方法。说明各受试者AUC0→t与AUC0→∞的比率。以表格形式提供各受试者主要药代动力学参数的平均值、标准差和变异系数。 提供AUC0→t、Cmax和其他相关参数（例如多剂量给药试验的AUCss、Css-max 、Css-min ）的多因素方差分析(ANOVA)统计分析结果，并说明用于统计分析的软件。根据统计分析结果说明是否存在药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异。 按照生物等效性判断标准，对试验制剂与参比制剂是否生物等效进行评价。 对生物等效性试验结果进行分析讨论，并与相关文献结果进行比较分析。 1.12.1.8 生物样本分析测定 提供详细的生物样本分析方案。 明确生物样本的分析测定目标物（如原形药或代谢产物），并说明依据。 说明分析所用对照品情况，并提供其来源证明。 提供采用的分析技术的确定依据。 明确采用的检测方法、检查仪器及色谱工作站，并提供检测方法确定的依据。 明确采用的内标物，并提供内标选择的依据。 如果采用的方法是以文献方法为基础的，提供详细的文献资料并附文献复印件。 说明分析方案实施过程中发生的任何与方案的偏离情况，并分析评价偏离可能对试验结果的影响。 提供受试者生物样本的具体分析测试日期。 提供受试者样本储存（自取样至进行分析测试）的最长时间。 说明是否将同一受试者的所有样本在一个分析批中进行测定。若未在同一分析批中进行测定，应说明原因，并分析评价可能对试验结果的影响。 说明标准曲线浓度范围选取的依据，提供标准曲线研究的样品配制、测定方法；说明研究过程中测定的标准曲线数量及是否符合接受标准；提供研究中涉及的各标准曲线（包括随行标准曲线）的数据、回归方程、相关系数等；说明所使用的回归模式，包括任何权重的采用。 提供定量限度(LOQ)测定方法及测定结果。 说明质控样品浓度、制备日期和在进行分析前的储存条件；说明每个分析批的操作中质控样品测定的数量、分布，质控样品的测定结果及是否符合接受标准。 提供对随行质控样品批内和批间精密度测定结果。 提供样本的复测情况，并说明复测原因、复测方法及复测结果的接受标准。 说明复测样本占总样本数的百分比。 提供全部方法学研究的图谱。 提供全部受试者生物样本测定的图谱。包括随行标准曲线、质控样品的测定图谱。 图谱应标出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受试者编码、研究周期、样品编号、分析物、标准曲线或质控样品的浓度、分析物和内标的色谱峰、峰高、峰面积等。 列明自动积分的积分参数，若采用手动积分，应说明原因。 1.12.1.9 分析方法验证 提供精密度和准确度的验证研究及结果，包括定量下限浓度的精密度及准确度研究。若测定过程中涉及样本稀释，还应提供样本稀释的精密度及准确度。 提供生物样本分析测定涉及的稳定性研究的详细资料。如样本室温放置稳定性，短期、长期贮存稳定性，冻-融稳定性，制备后稳定性，储备液稳定性等。 提供生物样本测定方法专属性验证的详细资料。 采用免疫法及液质联用法等测定方法时，要对基质效应的研究情况加以说明。 提供回收率试验的详细研究资料。 1.12.1.10 质量保证 提供试验机构针对生物样本分析测定的内部质量保证措施和相关要求。 1.12.2 临床有效性验证 1.13. 综合评价 1.13.1相关研究综合自评 对该产品的立题合理性、剂型、规格合理性、此次一致性评价具体内容的合理性进行全面论述。 结合研究事项，对处方工艺研究与验证、关键步骤和中间体的控制、原辅料、包装材料进行分析，重点针对与参比制剂一致性的质量研究情况、体内评价研究结果的分析，提出对本品种与参比制剂质量和疗效一致性的综合评价结果。 1.13.2生产现场动态检查 对于需要进行生产现场动态检查的品种，在批准生产前组织进行动态的检查。 1.14 参考文献 列出在研究过程中所参考的所有相关文献。 1.15 附件 包括样品检验报告，详细的溶出曲线数据、稳定性考察数据、液相色谱图、自拟方法的方法学研究数据等。 体内评价结果的相关实验数据、报告等。 第二部分：申报资料撰写要求 （药学研究资料部分） 一、目 录 2.1 剂型与产品组成 2.2 产品再评价研究（参照CDE资料 “3.2.P.2 产品开发”） 2.2.1处方组成 2.2.1.1原料药 2.2.1.2 辅料 2.2.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 2.2.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 2.2.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 2.3 生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 2.3.1生产商 2.3.2批处方 2.3.3生产工艺和工艺控制 2.3.4关键工艺步骤和中间体的控制 2.3.5工艺验证和评价 2.3.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 2.4 原辅料的控制 2.5 包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 2.5.1 包装材料类型 2.5.2 选择依据 2.6 质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制） 2.6.1 质量标准 2.6.2 分析方法 2.6.3 分析方法的验证 2.6.4 批检验报告 2.6.5杂质谱分析 2.6.6质量标准制定依据 2.7 对照品 2.8 稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”） 2.8.1稳定性总结 2.8.2 后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 2.8.3 稳定性数据 2.9 参比制剂 2.9.1 参比制剂的选择 2.9.2 　基本信息 2.9.3 　质量考察 2.9.4 　溶出曲线考察 2.9.5 溶出曲线长期稳定性考察 2.10. 体外评价 2.10.1　质量一致性评价 2.10.1.1 国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等） 2.10.1.2 关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等） 2.10.1.3 参比制剂与被评价制剂的检验结果 2.10.2 　溶出曲线相似性评价 2.10.2.1 　体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 2.10.2.2 不同溶出仪之间结果差异考察 2.10.2.3 批内与批间差异考察 2.10.2.4 溶出曲线相似性比较结果 2.11. 综合评价 2.12. 参考文献 2.13. 附件 二、申报资料正文及撰写要求 2.1 剂型与产品组成 （1）说明具体的剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 （2）说明产品所使用的包装材料或容器。 2.2 产品再评价研究 在以下内容中详细提供包括原研药或者参比制剂的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,并详细说明原研药或参比制剂的上市情况和制剂质量内在特性。 2.2.1处方组成 2.2.1.1 原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明是否进行了原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。 2.2.1.2 辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径，结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂的关键特性。如有变更，对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。 2.2.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 2.2.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方改变的研发过程和确定依据，包括文献信息（如参比制剂的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及与参比制剂的质量特性对比研究结果（需说明参比制剂的来源、批次和有效期，仿制制剂的批次，对比项目、采用方法），并重点说明处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 列表说明改变后的处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方的差别及优势，以及与原研产品或参比制剂处方的异同及其依据。 2.2.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括工艺类型和参数、批量、设备等的变化）及相关的支持性验证研究。包括生产工艺开发的基本思路，试验设计，考察指标和方法，试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下： 批分析汇总 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用途 样品质量 含量 杂质 其他 指标 如果涉及到生产工艺的局部变更，对于分属Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的工艺变更情况，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。 结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的质量控制合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。 2.3 生产（参照CDE资料3.2.P.3 生产，删去与注射剂相关的叙述） 2.3.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 2.3.2批处方 以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用并最终去除的溶剂 2.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量(或改变处方后的注册批)为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应关注各关键步骤与参数。如原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料的清洗、原辅料的投料量（投料比）等。 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 （3）主要的生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。 （4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品）所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。 （5）列表说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。 2.3.4 关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 2.3.5 工艺验证和评价（对于修改处方、工艺的品种需提供） 工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和参数的确认等。研究中可采取挑战试验(参数接近可接受限度)验证工艺的可行性。 可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交批准后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。 2.3.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 提供临床试验/BE试验样品的批生产记录、主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数、正常的批量范围，详细说明临床试验/BE试验样品的生产设备、处方工艺、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。 2.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。 成分 生产商 批准文号 执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 明确其中的关键辅料，以及对原料药及关键辅料的关键质量属性（CMA）控制情况。 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的内控标准及其起草依据。 如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。 提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。 2.5 包装材料 2.5.1包装材料类型 以表格的方式列出包装材料类型、来源及相关证明文件： 项目 包装容器 配件注2 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 如铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝； 复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 注2：表中配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 2.5.2选择依据 描述针对所用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究。一方面应关注包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会迁移至药品中，引起产品质量的变化；另一方面应关注包装材料的密封性是否会吸潮导致药品质量改变。 2.6 质量控制（参照CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制） 应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与参比制剂质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。 2.6.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。并与其他国内外药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较，同时说明与现行质量标准的比较情况，哪些方面进行了提高，依据是什么。 检查项目 方法(列明方法编号) 放行标准限度 货架期标准限度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 2.6.2 分析方法 详细提供质量标准中各项目检查方法及其筛选、优化的过程。 2.6.3 分析方法的验证 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下： 有关物质检查方法——HPLC法的建立 检测条件 确定依据 色谱柱 流动相 波长 检测时间 已知杂质的控制方法 … 有关物质检查方法学验证结果 项目 可接受标准 验证结果 专属性 辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限、检测限 准确度 针对已知杂质进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性 … 2.6.4批检验报告 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告和BE试验样品的检验报告。 示例如下: 项目 ××××批 ××××批 ××××批 临床试验/BE试验样品 2.6.5杂质谱分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。以表格形式整理，示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 杂质控制策略及/是否定入质量标准 在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 2.6.6质量标准制定依据 提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性，综合说明拟定质量标准的整体质控水平不低于国内外药典同品种标准。 拟定质量标准与可参考的同品种质量标准的比较： 项目 修订后质量标准 现行质量标准 参比制剂内控标准 中国药典 美国药典 … 性状 鉴别 检查 项目1 项目2 … 含量测定 重点项目可列出详细比较情况，如有关物质检查，包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 2.7 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料，包括主成分对照品和杂质对照品。 药典对照品：应说明来源并提供说明书和批号、检验报告等。 其他来源的外购对照品或者自制对照品，应详细提供制备方法、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程、检验报告等。 2.8 稳定性 2.8.1稳定性总结（未改处方工艺的品种，仅提供长期稳定性结果） 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对于修改处方工艺的品种提出贮存条件和有效期。 示例如下： （1）试验样品 批 号 规　　格 原料药来源及批号 生产日期 生产地点 批　　量注 内包装材料 注：对于修改处方工艺的品种，稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。 （2）研究内容 常规稳定性考察结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 影响因素试验 高温 高湿 光照 其他 结论 加速试验 中间条件试验 长期试验 结论 填表说明： １）影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。 ２）稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行，如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 ３）“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 研究结果 多剂量包装产品开启后稳定性 制剂与用药器具的相容性试验 其他试验 （3）研究结论 基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下： 内包材 贮藏条件 有效期 对说明书中相关内容的提示 2.8.2 后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 应承诺对批准后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续稳定性研究方案。 2.8.3 稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱列入附件。 （1）影响因素试验 批号：（一批样品） 批量： 规格： 考察项目 限度要求 光照试验4500Lux（天） 高温试验 60℃（天） 高湿试验 90%RH（天） 0 5 10 0 5 10 0 5 10 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 溶出度 含量 其他项目 （2）加速试验 批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） 0 1 2 3 6 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 溶出度 含量 其他项目 （3）长期试验 批号1：（三批样品）批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） （低/高） 0 3 6 9 12 18 24 36 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 溶出度 含量 其他项目 2.9 参比制剂 2.9.1 　参比制剂的选择 按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求，选择和确定参比制剂。 详述参比制剂选择、备案和审核确认情况，并提供参比制剂的处方、制剂工艺、辅料与包材情况，以及对参比制剂的考察等。 2.9.2 　基本信息 提供参比制剂的生产企业名称、批号、规格等，并提供获得途径以及相关证明性文件。 2.9.3 　质量考察 每个规格需至少提供3批参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性，例如晶型、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。 以表格形式整理，示例如下： 参比制剂质量考察研究结果 样品 关键项目 参比制剂 批号 批号 批号 晶型 有关物质 含量 …… 对参比制剂上述表中数据进行批内和或批间均一性分析 2.9.4 　溶出曲线考察 参比制剂每个规格需提供3批样品的溶出曲线，考察溶出行为的批内和批间均匀性。示例如下: 参比制剂批内均一性考察结果 批内均一性(RSD) 介质、时间点 仿制制剂 批号1 批号2 批号3 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 参比制剂批间均一性考察结果 介质 时间点 批间均一性(RSD) 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 2.9.5 溶出曲线长期稳定性考察 考察参比制剂同一批号样品的溶出度长期稳定性数据，为实验室复核提供支持。提交申报资料时，建议提交包括3个月以上的加速试验和3个月以上室温(30±2℃/65±5%RH或说明书中的储存条件)长期试验的溶出曲线数据。 2.10. 体外评价 2.10.1　质量一致性评价 2.10.1.1 国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等） 应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。 列表简要说明现行版国内外药典质量标准收载情况。 检查项目 中国药典 美国药典 英国药典 日本药典 性状 鉴别 有关物质 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 其他 含量测定 规格 列出日本橙皮书及美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法比较表，包括日本橙皮书溶出曲线图，示例如下： 溶出度方法 日本橙皮书 美国食品药品管理局 溶出数据库 参比制剂（生产企业以及规格） 方法（浆法/篮法） 溶出介质 转速 取样时间 检测方法 2.10.1.2 　关键质量属性研究 通过开展药品质量研究，找出与参比制剂相比影响质量和疗效一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等。 2.10.1.3 　参比制剂与被评价制剂的检验结果 提供和参比制剂进行质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制制剂的质量与参比制剂质量的一致性。以表格形式整理，示例如下： 仿制制剂与参比制剂质量对比研究结果 样品 项目 参比制剂 （批号） 仿制制剂 批号 批号 批号 性 状 外观 …… 检 查 溶出度 有关物质 含量均匀度 …… 含量 详细提供与参比制剂杂质比较研究的结果，可参照参比制剂的方法限度考察，以降解产物的量比较制剂稳定性的差异。以表格形式整理，示例如下： 样品 杂质含量 参比制剂 （批号） 仿制制剂 批号 批号 批号 已知杂质 杂质A 杂质B 杂质C …… 其他单个杂质 总杂质 明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与参比制剂中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于参比制剂。 2.10.2 　溶出曲线相似性评价 参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，制定能客观反映制剂特点的溶出试验方法，应具有适当的灵敏度和区分力。 2.10.2.1 　体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 溶出度仪需满足相关的技术要求，参照《溶出仪校验原则》进行机械验证及性能验证试验，并提供验证数据。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验一般推荐使用浆法或篮法，浆法转速通常选择每分钟50～75转，篮法转速通常选择每分钟50～100转。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述范围或采用其他方法均应提供充分说明。 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物，但需充分评价其必要性和可行性。 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。 推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法详见《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。 当采用pH 7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 检测方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱(图谱可列入附件中)。 示例如下： 溶出量检测方法的方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 采用UV法检测辅料干扰情况；采用HPLC法相邻色谱峰的分离情况 线性和范围 包含最低和最高溶出量进行考察 定量限、检测限 准确度 针对主药成分进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统包括色谱柱、流动相的耐用性 2.10.2.2 不同溶出仪之间结果差异考察 列表表示同一批样品在不同溶出仪的溶出数据，并比较溶出曲线的差异。 示例如下： 溶出仪器 时间点 溶出结果(%) 仪器之间结果差异 仪器1 (品牌、型号、校验情况等) 时间点1(分) 时间点1： 时间点2： …… 比较结论： 时间点2(分) …… 仪器2 (品牌、型号、校验情况等) 时间点1(分) 时间点2(分) …… …… 时间点1(分) 时间点2(分) …… 2.10.2.3 批内与批间差异考察 列表表示具有代表性批次的溶出数据，并比较溶出曲线差异，表中至少包括3批样品的溶出数据。示例如下： 仿制制剂批内均一性考察结果 批内均一性(RSD) 介质、时间点 仿制制剂 批号1 批号2 批号3 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 仿制制剂批间均一性考察结果 介质 时间点 批间均一性(RSD) 介质1 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质2 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质3 时间点1(分) 时间点2(分) …… 介质4 时间点1(分) 时间点2(分) …… 2.10.2.4 溶出曲线相似性比较结果 按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，比较被评价制剂与参比制剂的溶出曲线相似性结果。 溶出曲线相似性的比较，通常采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法进行比较（如模型依赖法），应提供充分的依据和说明。 2.11. 综合评价 根据对仿制制剂质量的深入研究，包括质量标准分析、稳定性考察、关键质量属性考察、体外溶出行为考察等，提出对本品种药学部分与参比制剂质量一致性的综合评价结果。 2.12. 参考文献 列出在研究过程中所参考的所有相关文献。 2.13. 附件 包括样品检验报告，详细的溶出曲线数据、稳定性考察数据、液相色谱图、自拟方法的方法学研究数据等。