慢性功能性便秘治疗药物临床试验设计和评价的考虑

化药临床二部  谢松梅  卓宏

      1、疾病背景
      便秘是一种世界性的常见病和慢性病。对某些患者群体，如老年人，便秘是一个严重的健康问题。慢性便秘的病因,发病机制复杂,至今未完全阐明。据统计，西方国家中发病率为2%-27%^[1-3],我国发病率为3-17%^[4]。其中老年人和女性的发病率较高。由于部分患者并不寻求医疗帮助，其实际患病率可能更高。多项流行病学研究显示，慢性便秘虽不危及生命，但它严重影响患者生活质量^[5]，还增加高血压、心脑血管疾病的致死率，增加乳腺癌的发病危险性，长期便秘还与大肠癌的发病密切相关。由此，慢性便秘的治疗越来越受到人们的关注，并已成为临床迫切需要解决的问题。
      功能性便秘的临床表现主要以持续性排便困难或排便有不尽感和/或排便次数减少（每3-4天1次或更少）为特征。该病有两种病理生理学机制，即：传输障碍和排便障碍。两者本质上不同，但存在重叠，前者可能继发于后者，后者有时也继发于前者^[6]。根据导致便秘的肠道及肛门直肠功能和动力特点，将便秘分为3型,即慢传输型便秘(slow transit constipation,STC),出口梗阻型便秘(out let obstructive constipation,OOC)和混合型便秘(MIX)。
      2、可供选择的治疗手段
      2.1已上市常用治疗药物
      目前，常规用于慢性便秘的药物主要有轻泻剂（容积性、渗透性、刺激性）、促动力剂、膳食纤维及纤维制剂几大类。这些药物通过不同的机制达到排便的目的,但都存在不同方面的安全性和有效性问题，如：长期应用刺激性泻药可造成便秘的顽固性和复杂性,而且长此以往可能造成泻药结肠、肠道黑病变等；促动力药西沙必利由于其带来的心血管安全性问题已退出市场；膳食纤维/纤维制剂对于不同严重程度的便秘患者症状的改善作用尚未被一致认可。
一项基于证据的研究对目前临床常用便秘治疗手段的证据等级和推荐水平进行了调研和分析^[7]，具体结果如下表所示： 
便秘治疗的循证医学基础



将文献的证据效力分为3个等级:Ⅰ级:众多设计及完成良好的试验均得到了一致的结果,证据充分;Ⅱ级:证据相对充分;Ⅲ级:证据不充分。将便秘治疗药物的推荐等级分为5级:A级:有充分的证据推荐该药物治疗便秘;B级:有相对充分的证据推荐该药物治疗便秘;C级:推荐使用该药或反对使用该药的证据都不充分;D级:有相对充分的证据反对使用该药;E级:有充分的证据反对使用该药。
      上述结果显示，目前国内临床所用便秘治疗药物中，证据等级达到A级，推荐水平为I级的药物仅有聚乙二醇一种。因此，临床需要具有确切循证医学证据的更为有效且安全的药物用于慢性便秘的治疗。
      2.2国外上市的新产品
      近年来，国际上一些制药公司陆续开发了一些治疗慢性便秘的新药，包括：鲁比前列酮（氯离子通道激动剂，2006年1月获美国FDA批准上市）、普芦卡必利（五羟色胺（5-HT₄）受体激动剂，2009年10月获准在欧盟上市）以及Linaclotide（鸟苷酸环化酶C激动剂，2012年8月获得美国FDA批准上市）。
基于这三个品种已完成的临床试验证据，世界胃肠组织对其推荐水平和证据等级进行了评估^[6]，具体如下表：


在我国，这三个产品均未上市，其中普芦卡必利和鲁比前列酮目前已处于申报进口阶段。
目前，国内外尚缺乏有关慢性功能性便秘治疗药物临床试验的相关指南，因此，本文将结合疾病特点、新药审评情况、国外此类治疗药物关键性临床试验的调研^[8-9]，对慢性便秘治疗药物临床研发的考虑要点进行初步探讨，以期为研发者提供参考。
      3、临床试验设计和评价的考虑
      3.1患者特征及入选条件
      根据罗马III标准，功能性便秘的定义为：诊断前症状出现至少6个月,近3个月症状有下列特点:（1）必须符合以下两点或两点以上:①至少25%的排便感到费力；②至少25%的排便为块状便或硬便；③至少25%的排便有不尽感；④至少25%的排便有肛门直肠梗阻感/阻塞感；⑤至少25%的排便需以手法帮助(如以手指帮助排便、盆底支持)；⑥每周排便<3次；(2)不使用泻剂时几乎无松软便；(3)没有足够的证据诊断IBS。
因此，试验中患者入选标准应符合上述条件，同时需排除其它因器质性疾病、系统性疾病和药物因素引起的便秘。
      3.2试验设计
应采用随机、双盲、平行组对照的临床试验。
      试验需包括2周的不服用药物的导入阶段以确认患者是否存在便秘并符合入组标准。导入阶段开始时应将所有正在服用的泻药停药，并告知受试者试验期间不要改变饮食习惯或生活方式。
      考虑到基线期的疾病严重程度以及先前使用的泻剂，如果患者连续3天或3天以上没有排便，则允许患者服用泻剂(如：比沙可啶)作为急救药物。
      在随机、双盲、对照研究期间,受试者需要以日志的形式记录研究药物和急救药物，及与排便相关的信息。
      3.3对照选择
慢性便秘发病原因复杂，存在一定精神因素的影响，故为显示新药的确切疗效，需采用安慰剂对照。同时，为了支持新药在慢性便秘治疗中具有一线地位，需要证明该药物对比临床标准治疗具有同样或更好的获益风险比，但选择阳性对照药时需采用具有确切临床试验证据的产品。
      3.4疗效指标/终点
      主要有效性终点：平均每周完全自发排便（SCBM）次数≥3次的受试者比例。这个终点综合了一个可测量终点(自发排便的次数)和一个患者对排便是否完全的定性评价。
次要疗效终点：
      从临床角度认为，每周一次SCBM的改善即具有临床相关性，而对患者而言，症状改善以及对治疗的整体满意度可能是最相关的疗效测定结果。因此次要终点应评价这些方面，特别考虑包括已验证的疾病特异性症状(便秘患者便秘症状评价表[PAC-SYM])和生活质量(便秘患者生活质量评价表[PAC-QOL])问卷。因此，次要疗效终点可考虑选择以下终点进行评估：
      -与基线相比，平均每周增加1次或1次以上自发完全排便患者比例；
      -每周自发性完全排便，自发性排便及所有排便运动的平均次数。
      -首次服用该药物后至自发完全排便的时间，及第一周达到平均每周3次或3次以上自发完全排便的时间。
      -急救药（如：比沙可啶）每周平均使用数量及双盲治疗期内总体使用数量。
      -每周不用力、有完全排空感，且大便为正常硬度（布里斯托3-4级）的平均次数及患者比例。
      -通过受试者总体评价PAC-SYM问卷评分评价便秘症状的改善及满意度。
      -研究者对治疗有效性的总体评价
      3.5研究持续时间
      通常应进行至少12周的治疗以显示其确切疗效。由于慢性便秘的治疗可能需要长期给药，因此需要提供大样本、具有代表性的患者群体经过足够长时间治疗的数据，以观察长期疗效和安全性。通常需考虑至少12个月的研究。此外，建议评估停药一段时间后再次用药对有效性的影响。
      3.6安全性评价
      监测不良事件(AE)的发生情况，关注该AE的严重性、严重程度、周期和持续时间，并根据发生率与安慰剂的比较情况、生物学可能性、剂量暴露关系来评定其与药物的相关性。寻找严重的、明显由药物诱导的、无药物治疗时不常见的或由于药物的药理学性质而导致的AE。评价在临床研究中收集的所有实验室数据以及其它安全性数据(如生命体征、ECG等)，关注平均值、变化方式和报告为AE的实验室异常。评价重要内在因素，如性别、年龄对药物安全性特征的影响。
      需特别关注对药物作用机制相关的潜在风险、药物对于心血管安全性的评估等，关于心血管安全性需在试验早期进行全面的QT/QTc间期影响研究，并根据研究结果考虑后续临床试验对于心血管相关风险的评估设计来充分评估相关风险。
      3.7特殊人群的评价
      因为慢性便秘多发于65岁以上人群，且老年人由于存在其它潜在疾病和其它药物使用率均较高，通常是更脆弱的群体。因此，有必要考虑就老年人进行单独的药代/药效、适当的剂量探索及确证性临床试验以支持其用于该人群的安全有效性。
以上观点仅代表当前认识，欢迎业界和研究者交流探讨。

参考文献：
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2.Higgins PD,Johanson JF.Epidemiology of constipation in North America:a systematic review.Am J Gastroenterol 2004;99:750-759
3.Pare P,Ferrazzi S,Thomp sonWG,et al.An epidemiological survey of constipation in Canada:definitions,rates,demographics,and p redictors of health care seeking[J].Am J Gratroenterol,2001,96(11):3130-3137.
4.林三仁。“加强慢性便秘的研究切实解决临床迫切需要解决的问题”。中国实用内科杂志2004年4月第24卷第4期，193.
5.Wald A,et al.The burden of constipation on quality of life:results of a multinational survey.Aliment Pharmacol Ther 2007;26:227-236.
6.2010 世界胃肠组织全球指南，便秘: 全球的观点。
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